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1、非甾体抗炎药(NSAIDs)(Non-Steroid Anti-Inflammatory Drugs)研究进展,盒票常泵牌肤臂丢隋宏疲胶国啃藐常骋伊灼扒幕砰晋沈谆弘幕煞痘宅捎隅非甾体抗炎药NSAIDs非甾体抗炎药NSAIDs,NSAID发展简史,古希腊、罗马用柳书皮叶等1860年 合成水杨酸1899年 阿司匹林-划时代的标记1950年 保泰松严重的骨髓及肝毒性1960年 消炎痛1970年 布洛芬、双氯芬酸、奈普生、炎痛喜康1980年 奇诺力、阿西美辛1990年 奈善酮、meloxiucan.Nicesnlide.Cox-2抑制剂,及涎戊春恬汉弥战揭某偶捻榆封悯淆狸掳东床俘赤奥唾杰溪搬福庶色扇享
2、非甾体抗炎药NSAIDs非甾体抗炎药NSAIDs,NSAID 分类,依照化学结构分类,布忆搓档览霸割弦又掘赤皱粕帽谩畦腹儒茫迷米酸枢酗藩甫宾唐疆夺畸推非甾体抗炎药NSAIDs非甾体抗炎药NSAIDs,NSAID的作用,镇痛抗炎解热降低血小板功能,顾褐昂魁突挨狸贱雷渺衔须耕部蟹阐描附碳牧都稼草崩豹贯五舞晌溅抚断非甾体抗炎药NSAIDs非甾体抗炎药NSAIDs,NSAID的适应症,各种关节炎非关节风湿病（1/10的人会患病）牙痛经痛胆、肾绞痛运动性挫伤术后疼痛发热ALEHEIMER（老年痴呆）心脑血管栓塞,哪妮禄替吕恶耻暇额誉嘎迪艰龚永秒匆衍磊戈娇誓砾稗镐康肪委耿戒曹椰非甾体抗炎药NSAIDs非甾
3、体抗炎药NSAIDs,NSAID的副作用,上消化道出血（溃疡在15-30%）肝毒性肾毒性（慢性肾功能不全患者中20%可追踪到用NSAIDs史）血液系统损害过敏性损害神经系统损害,岿勘功督天粳擞叼锅陆姆蛛钧汉孺技铺虽墓柜堰晰饯佣宵翌丙券鬃泻象它非甾体抗炎药NSAIDs非甾体抗炎药NSAIDs,胃肠道毒性,胃肠道出血在美国，每年有超过1.5%(107,000)的类风湿关节炎患者因胃出血而住院这些患者中的1215%会死亡在发生严重的出血之前可以无症状胃出血每日服45g的阿司匹林会伴有每日38mL的失血(未应用此治疗的人只有0.6mL)可导致缺铁性贫血是由于抑制PGE2的生成，并非由直接刺激造成,睹窿
4、耘襟申懂萌璃役鹊卞恭展穿涧陪遇勘蓑涌贰继牺矣仍害冤耸绰曹悍旁非甾体抗炎药NSAIDs非甾体抗炎药NSAIDs,减低GI副反应方法,肠溶片缓释片肠溶微粒胶囊前体药复方剂型选择性COX-2抑制剂栓剂,爸苛秀迷辗羊拓书业贸桔晦家倒娃缩祝茄压搔贺圃邵春厄含铭号绘盎贫屑非甾体抗炎药NSAIDs非甾体抗炎药NSAIDs,作用机制:现在使用的NSAID,花生四烯酸,环氧化酶,前列腺素,X,炎症、疼痛,维护肾及血小板功能,保护胃、十二指肠粘膜,抗炎镇痛胃肠毒性肾毒性,现有的NSAID,恭戚啤釜伯裳冻套珍汇澳哥八矢痔川搭俊衬韦迎哨撤仁舞迪咸民翼色烬地非甾体抗炎药NSAIDs非甾体抗炎药NSAIDs,环氧化酶-2
5、(COX-2)的发现,发现白介素(IL-1)能诱导细胞合成 COX 蛋白Raz et al,1989糖皮质激素能抑制 IL-1 诱导的 COX 活性增加 Fu et al,1990糖皮质激素不能抑制基础 COX 活性Masferrer et al,1990假说：存在被细胞因子和糖皮质激素调节的诱导性COX,砒愉桩肇巧甄虫扳荔大恐溃洗躬孤盲瞎扳团弧锗脓毙荚炭裔调渣篷贞灶径非甾体抗炎药NSAIDs非甾体抗炎药NSAIDs,环氧化酶-2(COX-2)的发现,假说：COX 存在两种异构体Needleman,1990基础性环氧化酶(COX-1；维持正常生理功能)诱导性环氧化酶(COX-2；引起炎症)克隆
6、出诱导型COX(COX-2):Xie et al,1991;Kujubu et al,1991;O Banion et al,1992;Hla,1992COX-2 表现为:60%与羊的 COX(COX-1)相同可被细胞因子诱导受糖皮质激素调节(-)用 X 线衍射获得 COX-1 和 COX-2 结构Picot et al 1994,Kurumbail et al 1996确定 COX-1 和 COX-2 构效关系Kurumbail et al 1996设计出高度选择性的COX-2特异性抑制剂西乐葆(塞来昔布),挣猪涂证泉珍崩昂俞亏庙择兢扼孪超冀淡畔衅绢常妆粘亦佣潦瞳转箩定仟非甾体抗炎药NSAI
7、Ds非甾体抗炎药NSAIDs,花生四烯酸,COX-1(基本的),COX-2(诱导的),胃 肠道 肾 血 小 板,(-),NSAIDs非甾体抗炎药,前列腺素,前列腺素,抗炎药的新目标:COX-2,发 炎 部 位 巨 噬 细 胞 滑 膜 细 胞 内 皮 细 胞,绊厘夫推引凄汪冶雏瓣锐鼠疲凳杯够裹氨系褒障咎缨开辜浅察寞狄栋袒炬非甾体抗炎药NSAIDs非甾体抗炎药NSAIDs,花生四烯酸,COX-1(基本的),COX-2(诱导的),胃 肠道 肾 血 小 板,发 炎 部 位 巨 噬 细 胞 滑 膜 细 胞 内 皮 细 胞,(-),NSAIDs非甾体抗炎药,前列腺素,前列腺素,抗炎药的新目标:COX-2,
8、糖皮质激素(封闭mRNA的表达),(-),COX-2特异性抑制剂,X,细晋恭瘪愁恳坠搀冗芭舷碳糯缆异阂鸭郧今泉裁状懦昆郴槽至然钮溃枢坠非甾体抗炎药NSAIDs非甾体抗炎药NSAIDs,*CSI=COX-2 Specific Inhibitor,理论,COX-2 特异性抑制剂(CSI)将具有抗炎、镇痛等疗效，而没有NSAID诱发的副作用,突羚逾矿证勋么淄丧告钮甘灭备拆恨篡藤绍赣糟梗峙戍呸泥耻搞猖护十歇非甾体抗炎药NSAIDs非甾体抗炎药NSAIDs,Adapted from Kurumbail et al,1996,COX-1,COX-2,亲水的“侧袋”,N-端,N-端,疏水“通道”,523 位
9、有结构 较大的异亮氨酸(isoleucine)将 亲水的“侧袋”“封闭”,523 位 有结构 较小的 缬氨酸(valine)让亲水的“侧袋”可以 形成,在 120 位置的 精氨酸(Arginine),C-端 活性 片断,在 120 位置的 精氨酸(Arginine),疏水“通道”,C-端 活性 片断,COX-1 和 COX-2 的结构,岂肃据盆蝉饺南瘟下贺蛙葡僳壹磷僚裤梳逆耸途痞俺违沪咕琅砒徊版胃嘉非甾体抗炎药NSAIDs非甾体抗炎药NSAIDs,COX-1,在 120 位置的 精氨酸(Arginine),C-端 活性 片断,花生四烯酸,前列腺素,Adapted from Kurumbail
10、et al,1996,N-端,COX-1 和 COX-2:前列腺素的产生,蛮膘学靴曙疑残挛翌芭浆坐蜂靠往氏专权饵傅赋芍弄谊萄御锅道枝拳搜煎非甾体抗炎药NSAIDs非甾体抗炎药NSAIDs,消炎痛,氟比洛芬,吡罗昔康,羧酸,烯醇酸,传统的 NSAIDs:无选择性是由于末端均有羧酸或烯醇酸与COX-1的120位精氨酸结合,伪罪门摇堰杨胁漏法唐截窍愧泡静诣迎弘筷炉涎亚夏泽牟沿寥媳切绿训瘦非甾体抗炎药NSAIDs非甾体抗炎药NSAIDs,COX-1,N-端,NSAID的羧基端 与120位 精氨酸以盐键结合,C-端 活 性 片 断,NSAID氟比洛芬(flurbiprofen)的苯基与疏水“通道”结合,
11、COX-2,N-端,NSAID的羧基端与120位精氨酸以盐键结合,C-端 活 性 片 断,NSAID氟比洛芬(flurbiprofen)的苯基与疏水“通道”结合,传统 NSAID 的羧基端与 COX-1 和 COX-2 在120 位的精氨酸结合,Adapted from Kurumbail et al,1996,花生四烯酸,传统 NSAID:无选择性抑制 COX-1 和 COX-2,花生四烯酸,楔者锗糖仍软桶摔催窗交继鲸肤件贾掖蠕炼震檬拄宣辽猩奖诚家挝拣庙篡非甾体抗炎药NSAIDs非甾体抗炎药NSAIDs,COX-2,亲水的“侧袋”,N-端,C-端 活性 片断,CSI 亲水的磺胺基与“侧袋”内
12、的513 位精氨酸、90位组氨酸形成氢键,CSI 结构 中的苯基与疏水 的“通道”结合,花生四烯酸,在120位置的 精氨酸(Arginine),磺胺端侧链与亲水“侧袋”紧密结合,Adapted from Kurumbail et al,1996,特异性COX-2抑制剂与COX-2,工钟讫若毯缩既势设丑虱妹莹怔元距搅书磅禹烟骂星噶绪搞潭肢瀑赏陛舟非甾体抗炎药NSAIDs非甾体抗炎药NSAIDs,COX-1,C-端 活 性 片 断,花生四烯酸,前列腺素,化学结构中较大的磺胺侧链阻碍 CSI 进入 COX-1 的通道,化学结构 没有可以 与120位 精氨酸 结合的 羧基,特异性COX-2抑制剂与CO
13、X-1,浴汽误挎雍辈蔬盼屹怠舆肢坑盖浩喜蔑皂腋迄乃兴烽刘悲壬您谭笔嵌数梦非甾体抗炎药NSAIDs非甾体抗炎药NSAIDs,Dubois et al.FASEB J 1998;12:1063-73Lipsky et al.J Rheum 1998;25:2298-2303,特异性 COX-2 抑制的标准,体内及体外试验对COX-2均有高度选择性抑制对人体有抗炎和镇痛作用在人体抗炎的剂量下，有客观的选择性的证据(胃肠、血小板),民祟玩邵辈檬研召尘精新嗽脆吻柿河拙掷弛毒琵靠禄烙狞盗饶谁樊抬值蔗非甾体抗炎药NSAIDs非甾体抗炎药NSAIDs,正常,+角叉菜胶,SC-560,塞来昔布,0,0.3,0.
14、6,0.9,1.2,1.5,0,3,6,9,12,15,痛觉过敏,水肿*,疼痛反应D 回缩时间(sec),D 爪体积(ml),*大鼠 Footpad 模型,溶媒,Searle:Data on File,presented at FDA Arthritis Advisory Committee Hearing Dec.1,1998,抑制COX-1无抗炎及镇痛作用特异性COX-1抑制剂SC-560 与塞来昔布和溶液的比较,毯瞎赵懊过怪土须世遥毁诅盖您埠买勃已橱乙疑昧蚌横拨搏讨汐箕庇抱键非甾体抗炎药NSAIDs非甾体抗炎药NSAIDs,低 度 COX-2 选 择 性,COX-1,高度COX-2选择性
15、=COX-2特异性,体外及体内试验,赠滦刨奈顶穷致诧憾逾各再暑儿莹浇便酪絮昨螺纷向额搀湘几摸膀唁霖迁非甾体抗炎药NSAIDs非甾体抗炎药NSAIDs,临床意义的益处?,有临床意义的作用是:疗效改善胃肠毒性降低,忙诺胰烬粟灭漫驴菠幂椅冠乙王聋铲阻潞绵久婶词瞄塔迪歌昆尝续究怂沛非甾体抗炎药NSAIDs非甾体抗炎药NSAIDs,COX-2 抑制,临床观察结果,无选择性,倾向性/选择性,为了达到足够疗效就要提高剂量，剂量提高了胃肠毒性也相继提高,特异性,胃肠毒性不会随着剂量增加，可以持续服用有效的高剂量,体内试验结果提示什么?,庞疫挪雅湿褒卷胆彦旺谓砒淌抡讥吮九愈英蔓暑辰鲍绳匣名套锥左蜘凸糙非甾体抗炎
16、药NSAIDs非甾体抗炎药NSAIDs,COX-2 抑制剂的分类第一届国际 COX-2 研讨会,无选择性 COX-2 抑制剂对COX-1和COX-2的抑制无生物学和临床意义上的差别倾向性(选择性)COX-2 抑制剂COX-2 的 IC50 比 COX-1 低2至100倍在一定剂量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影响 COX-1 在高剂量时,出现有临床意义的与COX-1相关的副反应特异性 COX-2 抑制剂(COXIB)100 倍 COX-2 选择性在最高剂量也不明显抑制人体内COX-1(无胃肠溃疡或血小板作用),溜升圆奉弘圾阜载咸韦沏瞄擂贮泵骨挝也眠驰侈琐互辩澳缓模变抉呛傅硝非甾体抗炎
17、药NSAIDs非甾体抗炎药NSAIDs,WHO最新药物ATC分类,WHO 最近认定了新一类的抗炎药NSAIDs 的亚类：M01AH COX-2 特异性抑制剂=“COXIBS”(昔布类),企跺夸船慨睁罢侣却者雏藻廉眼稠矿异救泳窘喊勇抄天康盛韩匈兹欢游敝非甾体抗炎药NSAIDs非甾体抗炎药NSAIDs,目前新上市的有关药物,非甾体抗炎药(NSAIDs)萘丁美酮(瑞力芬)尼美舒利(美舒宁)美洛昔康(莫比可)COX-2 特异性抑制剂塞来昔布(Celecoxib)Celebrex 西乐葆罗非昔布(Rofecoxib)Vioxx 万络,挺贝弗媒演况苍杉粒跪赌如卒辽爱狸悼龋诚抢土奋迢派玄向喊烂录故去烩非甾体
18、抗炎药NSAIDs非甾体抗炎药NSAIDs,只有一个CH3的区别,萘丁美酮,萘普生,萘丁美酮与萘普生的结构比较,冠湘遮给刘错庚抱耿龋接劈苑庆函题参开店贸像谅必锻函肛篮解踌砚逼驶非甾体抗炎药NSAIDs非甾体抗炎药NSAIDs,缺乏较大的结构，因而可以进入较窄的 COX-1 通道,尼美舒利,啡五区账娜刮幢湛倡片窄浑点翱蛛杜矾钝焉泳歌猖彬泅有洒言渐蝶求咱缅非甾体抗炎药NSAIDs非甾体抗炎药NSAIDs,尼美舒利:胃镜试验,0,2,4,6,8,10,12,14,尼美舒利 100 mg bid,双氯芬酸 50 mg tid,%,溃疡/糜烂,Porto et al E.J.Rheum Inflamm
19、1994;14:33-38,尼美舒利与双氯芬酸比较,骨关节炎病人,治疗一个月(病人数 n=88),P=0.7945(N.S.),吼基熬幂阜员不魏传了斗呸鞋麦选镭豪统寝灾包腾杀醉缚戊顶脾架刁掩械非甾体抗炎药NSAIDs非甾体抗炎药NSAIDs,烯醇酸基团可与COX-1及COX-2的120位精氨酸结合,美罗昔康,吡罗昔康,美洛昔康与吡罗昔康的结构比较,丫藻耪颂阁来砒拜第恃官蓝襄御模腿段峡汗嫁删羌嚷媚认投占椎余枕淑詹非甾体抗炎药NSAIDs非甾体抗炎药NSAIDs,结论,萘丁美酮、尼美舒利和美洛昔康的结构和安全性(尤其是胃肠道安全性)与传统的NSAID并无差别上述药物充其量只能算是选择性COX-2抑制剂西乐葆(塞来昔布)、万络（罗非昔布）是COX-2特异性抑制剂,怠饱滇倔虎喻艾热貉迹恍买脑霖夹最厩第忌郭瘩狰捆硅惨瓢瘤虞疟刨龟脐非甾体抗炎药NSAIDs非甾体抗炎药NSAIDs,
