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1、急性髓系白血病的分类及其进展,一、白血病的发现,1827年，Velpeau医生描述了第一例白血病：生前有腹胀、全身乏力及发热，住院不久即死亡。尸检发现肝、脾明显肿大，血液粘稠，色似红酒，上有白膜，像“脓”1845年，英国的Bennett 和德国的Virchow又分别报道一例血液中有大量脓样球体的类似病例1847 年，Virchow首次提出了“白血”这个名称，德文是weisses blut，希腊文则译为leukemia，即白血病，认为患者是“白色血球”的增多，并随后进行了一系列研究1856年，Virchow进一步对白血病做了综合描述，对血液中的这些无色或白色的球体的来源，提出了三种可能性：即血液
2、、淋巴，也可能来自血管壁，并认为来自淋巴的可能性最大。,二、白血病的分类,Virchow和Bennet早在他们的病例中就已发现白血病有不同类型1856年，Virchow将白血病分为“脾型(splenic)”和“淋巴型(lymphatic)”两大类，各类型均有其独特的细胞，目前的分型是在此基础上发展起来的；1868年，德国Neumann教授：发表“血液的形成主要在骨髓”的论文，认为出生后骨髓是形成血液的一个重要器官 提出髓源性白血病（myelogenous leukemia）这一名称，以后又简称为髓性白血病（myeloid leukemia）,1887年，德国Ehrlich创立血细胞染色法，开始
3、了真正的白血病分型。1889年，Ebstein第一次明确提出“急性”白血病这一名称1900年，瑞士Naegeli提出了原始髓细胞，以后证实急性髓细胞白血病是原始髓细胞增多1913年，Reschad和Schilling首先报道了单核细胞白血病的病例1917年，Di Guglielmo分出红白血病这一类型,1938年，单核细胞白血病分为粒-单核细胞白血病和单核细胞白血病1938年，Forkner在白血病及其有关疾病一书中，将白血病分为急性和慢性两大类，急性白血病又分为髓细胞型、淋巴细胞型、单核细胞型1957年，Hillested首先报道了急性早幼粒细胞白血病1974年，英国Hayhoe及法国Ber
4、nard、Mathe、Flandrin等又各自提出了不同的分型方法，这就使白血病的分型显得有些混乱。,三、FAB分类,1975年，法国巴黎急性白血病分类讨论会上英国Galton与Dacie提出按细胞形态分为M0-M6七种类型。1976年，法、美、英3国7位血液学家共同对大量白血病患者的骨髓和血液图片，以光学显微镜下的形态为主，参照细胞化学染色，制定了FAB分型标准，标志着现代白血病诊断与分型的开端 1985年，FAB协作组提出AML形态学诊断标准的修改意见1985年，将急性巨核细胞白血病划为M71991年，又提出急性髓细胞白血病微分化型（M0）,FAB分类 AL诊断标准,除临床症状、体征与血象
5、外，骨髓形态学分类是诊断急性白血病的主要依据，尤其是原始细胞（包括原粒、原单核及原淋巴细胞）的百分比。,骨髓穿刺,原、幼红细胞50ANC,原、幼红细胞50ANC,原始细胞30NEC,原始细胞30NEC,AML-M6,MDS,ALL,M0-M5,M7,原始细胞30ANC,原始细胞30ANC,ANC：全部骨髓有核细胞；NEC：非红系骨髓有核细胞,骨髓增生活跃以上,骨髓增生减低或重度减低,骨髓活检,FAB对AL的诊断标准为:(1)骨髓有核细胞分类计数(500个细胞)原始细胞比例0.30;(2)如果骨髓以红系为主(0.50),则非红系细胞(包括淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞)分类计数（NEC）原始细胞0.
6、30(3)有急性早幼粒细胞白血病特异性形态特征。根据第(1)条标准ALL就可以确诊,而急性髓系白血病（AML）的诊断则需要(1)+(2)/(3)。,关于髓系原始细胞FAB协作组定义了二型:型原始细胞无颗粒,染色质疏松,核浆比例高,常有明显的核仁；型原始细胞的形态与I型基本上相同，但胞浆中有少许嗜天青颗粒,核浆比例相对较低；型原始细胞如果胞核已经偏位、出现高尔基区、染色质凝集则为早幼粒细胞。NEC计数是指不包括浆细胞、淋巴细胞、组织嗜碱细胞、巨噬细胞及所有有核红细胞的骨髓有核细胞计数。,FAB分类 AML分型标准,M0（急性髓细胞白血病微小分化型）原始细胞90（NEC），核仁明显，无嗜天青颗粒及
7、Auer小体，类似ALL-2型；髓过氧化物酶（MPO）及苏丹黑B阳性3%，CD33或CD13等髓系标志可呈（+）；通常淋巴系抗原为（），但有时CD7+、TdT+；电镜MPO阳性。M1（急性粒细胞白血病未分化型）未分化原粒细胞（I型+II型）90（NEC），细胞为过氧化物酶染色（+）3%；,M2（急性粒细胞白血病部分分化型）原粒细胞（I型+II型）占30%89%（NEC），单核细胞20%，其他粒细胞10%。M3（急性早幼粒细胞白血病）骨髓中以多颗粒的早幼粒细胞为主，此类细胞在非红系细胞中30%。M4（急性粒-单核细胞白血病）骨髓中原始细胞占非红系细胞的30%以上，各阶段粒细胞占30%80%，各阶
8、段单核细胞20%。M4Eo：除M4各特点外，嗜酸性粒细胞在非红系细胞中5%。,M5（急性单核细胞白血病）骨髓原单核、幼单核30%（NEC）。如果原单核细胞（I型+II型）80%为M5a，80%为M5b。M6（急性红白血病）骨髓中幼红细胞50%，非红系细胞中原始细胞（I型+II型）30%。M7（急性巨核细胞白血病）骨髓中原始巨核细胞30%。CD41，CD61，CD42阳性。,FAB分类 不足,(1)按骨髓原始细胞比例0.30的诊断标准,并非所有急性白血病均可得以诊断。某些白血病在其早期骨髓原始细胞0.30(但常0.20)由于存在有原发性白血病特征染色体核型异常如t(8;21)(q22;q22)或
9、inv(16)(p13q22)而诊断为AL,有人把该类型AL称之为寡原始细胞(oligoblastic)白血病；此外,某些AL骨髓原始细胞比例0.30,而外周血原始细胞则0.30,亦有人把该类AL称之为“外周血性白血病”。,(2)并非所有AL均可按FAB标准确定其亚型，特别是治疗相关性AML或骨髓增生性疾病(MPD)衍变的AML；(3)FAB分型可重复性较差：AL的FAB分型诊断可重复性为0.58-0.98，特别是M1与M2、M2与M4之间的鉴别，准确的分型有赖于阅片者的经验，带有一定的主观性；(4)FAB分型未包括双表型白血病、双系列白血病等系列不明的白血病；,(5)最为重要的是FAB分型忽
10、略了对临床治疗策略制定、预后判断等有重要指导意义的白血病细胞生物学特征 M3中t(15;17)(q22;q21)/PML-RAR，t(5;17)(q35;q21)/NPM-RAR，(11;17)(q13;q21)/NuMA-RAR患者为全反式维甲酸(ATRA)敏感，而t(11;17)(q23;q21)/PLZF-RAR 则表现为ATRA耐药；,所谓核心结合因子(CBF)白血病，包括t(8;21)(q22;q22)/AML1-ETO和t(16;16)(q13;q22)或inv(16)(P13;q22)/CBFB-MYH11)，大剂量巩固强化化疗临床疗效完全可以与干细胞移植(SCT)相媲美，现认为
11、初治的CBF白血病患者不考虑SCT。,四、MICM分型,1985-1986年FAB协作组邀请免疫学家和细胞遗传学家共同提出了形态学、免疫学、细胞遗传学（morphologic、immunologic、cytogenetic，MIC）的分类标准；80年代末至90年代初，随着PCR等分子生物学技术的应用，使白血病的诊断和分型迈入分子生物学水平，出现了MICM（形态学、免疫学、细胞遗传学、基因分型）分型；但总的来说，由于MICM分型可操作性差而基本未被临床采用。,五、WHO分类,1995年开始由美国血液病理学会（SH）和欧洲血液病理协会(EAHP)合作制订，包括52位知名血液病理学家联合组成一个指导
12、委员会下设十个专题委员会分工起草 另聘35位白血病和淋巴瘤方面的临床专家，组成临床咨询委员会（CAC）1995-1997期间指导委员会成员与各专题委员会数次开会制定中的病种名称和诊断标准进行会商，以取得一致,1997年3月完成初稿，举行第一次SH和EAHP联席会议进行详细讨论1997年11月举行CAC讨论会，参加者为36位CAC成员WHO委员会成员以及SH和EAHP执行委员会成员，会后经过善后讨论，于1999年初发表了CAC会议报告2001年由WHO国际癌症研究暑以WHO肿瘤分类（蓝皮书）系列书之一正式公布,1.血或骨髓原始粒（或单核）细胞20%，可诊断AML。2.当患者被证实有克隆性重现性细
13、胞学异常:t(8;21)(q22;q22)/AML-ETO,t(15;17)(q22;q11-12)及其变异型,t(16;16)(p23;q11)或inv(16)(p13;q22)/CBFB-MYH11,11q23(MLL)异常时，即使原始细胞20，也应诊断AML。3.伴有多细胞系病态造血的AML及治疗相关性AML和MDS，分别单独划分为独立亚类。,WHO分类 AML诊断标准：,WHO分类 AML亚型,WHO将AML分为4个亚型：具有特定细胞遗传学异常的AML；具有多系病态造血的AML；治疗相关的AML和MDS；不另做分类的AML,伴有重现性遗传学异常AML AML伴有t(8;21)(q22;
14、q22)，(AML1/ETO)AML 伴有骨髓异常嗜酸粒细胞和inv(16)(p13;q22)或 t(16;16)(p13;q22),(CBF/MYHII)APL伴有t(15;17)(q22;q12),(PML/RAR)及其变异型 AML伴有11q23(MLL)异常,伴有多系发育异常AML 继发于MDS或 MDS/MPD 无先期MDS或MDS/MPD，但髓系的2个或2个以上系别中发育异常的细胞至少占该系的50%治疗相关性AML和MDS 烷化剂相关型 拓扑异构酶2抑制剂相关型（某些可为淋巴细胞型）其他,不另作分类的AML 微分化AML(M0)无成熟迹象AML(M1)有成熟迹象AML(M2)急性粒
15、单核细胞白血病(M4)急性原始单核细胞/急性单核细胞白血病(M5a/M5b)急性红白血病（红系/粒单系和纯红系白血病）(M6a/M6b)急性巨核细胞白血病(M7)急性嗜碱粒细胞白血病(ABL)急性全髓增殖症伴有骨髓纤维化 粒细胞肉瘤 非单一系别急性白血病,WHO分类 先决条件,1.白血病“原始细胞”的确定“计数原始细胞要求分别分类May-Grunwald Giemsa染色的血和骨髓片200和500个细胞，必要时作骨髓活检核实。当诊断AML而计算原始细胞的百分比时，除原始粒细胞外，急性原始单核细胞/单核细胞白血病和急性/慢性粒单核细胞白血病中的原始单核细胞和幼稚单核细胞，以及急性巨核白血病中的原
16、始巨核细胞应视为“原始细胞”。,在急性早幼粒细胞白血病（APL）中，原始细胞则指异常早幼粒细胞。除在罕见的“纯”红白血病外，计数原始细胞时不包括红系前体细胞（有核红细胞），发育异常的小巨核细。,2.白血病细胞起源系的确定 细胞化学染色仍然是常规方法，例如髓性过氧化酶（POX）、非特异性酯酶（NSE）及其氟化钠抑制试验等。细胞免疫表型的测定是确定其起源的重要依据，通常采用流式细胞仪，CD34、CD117、CD13、D33、CD15、CD41和CD61阳性应当是髓系细胞的金指标。,3.细胞遗传学检查时WHO分类亚型的重要内容 主要方法有染色体检查、逆转录多聚酶链式反应（RT-PCR）以及荧光原位杂
17、交（FISH）等。鉴于基因诊断在WHO分型中的重要性，建议对初诊患者常规作染色体检查，对具有特定染色体异常患者定期复查染色体、RT-PCR或FISH异常基因的表达，以指导治疗。,WHO分类 各亚型的特点,1.具有特定细胞遗传学异常的AML WHO分类中该亚型包含4种，目前对前3种的认识较深入，他们约占AML的30%，一般都是初发病者。其中t(15;17)(q22;q12)(PML/RAR)和inv(16)(p13q22)或t(16;16)(p13;q22)(CBF/MYH11)的基因异常与其形态学特征密切相关，多数患者从显微镜观察骨髓细胞形态即可预料其细胞遗传学异常。尤其是它们在临床上各有特点
18、，特别对化疗的治疗反应好，因此被认为是真正的临床-病理和基因学独特的独立性疾病。,虽然11q23异常者的细胞形态常为粒单细胞或成熟单核细胞性，但具有这类细胞形态特征者对其基因异常不可能有任何程度的预见性。值得注意的是，虽然该类亚型常为原发病者，但他们所累及的基因易被一些化疗损伤，特别是拓扑异构酶II抑制剂，而后者则为治疗相关性AML。此时仔细的病史对鉴别诊断甚为重要。,2.具有多系病态造血的AML 大量实践证实，MDS相关AML在临床和细胞生物学特征方面具有重要的独特意义，因此将具有多系病态造血的AML作为一种亚型。如果患者在诊断AML前（至少6个月）已有MDS/MPD，其诊断较容易，反之则较
19、难。在临床上，患者如有预后较好基因学改变且有病态造血者，后者并不影响其预后，同样如有预后较差基因学改变且有病态造血者，其预后也未必更差。,考虑到实际和广泛应用方便，对于无先期MDS或MDS/MPD的AML患者的诊断则主要以形态学为主，即：无论AML前有无MDS病史，凡骨髓和血中原始细胞20%，二系或二系以上髓性细胞有病态造血，且这种病态细胞50%者即可诊断为具有多系病态造血的AML。,3.治疗相关的AML和MDS 烷化剂/放射治疗相关AML（t-AML）和MDS(t-MDS)，通常在接受相关治疗后4-7年发病。约2/3患者表现为MDS或具有多系病态造血的AML。临床上常有5或7号染色体受累，且
20、预后差。t-AML中常见的基因学改变是涉及11q23或21q22的平衡易位，也有inv(16)(p13q22)或t(15;17)(q22;q12)的报道，后者异常在形态学和临床特征方面更类似没有细胞毒药物治疗而具有特定细胞遗传学异常的AML。本型患者对化疗的反应和总生存率与具有同样遗传学异常而原发的AML（novo AML）类似。,拓扑异构酶II抑制剂相关AML，此类患者常无明显的MDS病史，AML发生时常有单核细胞增多，接触相关拓扑异构酶II抑制剂到AML发病较短，约6月至5年，中位2-3年。,4.AML其他类型这类AML 主要指不具以上各类分型标准而骨髓和血中原始细胞20%者。考虑到多数血
21、液学实验室现有的条件以及临床资料评估的可比较性，这类患者的分类仍然采用FAB的分类，即以形态学为主，当然AML诊断的原始细胞的比例标准要符合WHO分类的要求。,其中以下二型需特别说明：4.1 急性红血病 其特征是骨髓中红系细胞的增生占优势，目前认为它也是一个红系恶性增生的异质性疾病，特别当红系前驱细胞占多数而髓系比例甚少或缺无时，在FAB分类中不包括在AML的诊断中。该型又分二个亚型。一为急性红系髓系白血病，即红系前驱细胞占全部骨髓有核细胞的50%以上，各阶段有核红细胞皆可见且伴有不同程度的核左移，髓系原始细胞至少占非红系有核细胞的20%，相当于FAB分型的AML-M6。其中某些病例可能同时符
22、合具有多系病态造血的AML，后者简易诊断为“具有多系病态造血的AML，急性红白血病性”。,另一亚型则为“纯红血病”，其特征为骨髓中的原幼细胞仅限于红系，且占有核细胞的80%和以上，髓性前去细胞的比例甚低。在有些患者中，其原始细胞的形态更早，甚至很难确的其系的性质。该型患者甚似早年报道的“DiGuglielmo”病。4.2 急性全髓增殖性疾病伴骨髓纤维化 本病属预后差的AML之一，约占急性白血病的1%-2%。其主要特点是急性病程，骨髓和血中原始细胞20%，常伴有多系病态造血，原（幼）巨核细胞增生，且有程度不等的骨髓纤维化。,WHO分类 与FAB的主要区别,AL诊断标准改为原始细胞0.20,取消原
23、FAB MDS分型中的转化中难治性贫血伴有原始细胞过多（RAEB-t）亚型；增加AL不能分型这一亚型,将t(8;21)(q22;q22)/AML-ETO，t(15;17)(q22;q11-12)及其变异型，t(16;16)(p23;q11)或inv(16)(p13;q22)/CBFB-MYH11,11q23(MLL)异常等有细胞/分子遗传学特征的AML归类为有常见细胞遗传学异常的AML；将伴多系增生异常的AML(有或无MDS病史)和治疗/职业相关性AML单独列出；不能按上述分型的AML根据形态和免疫分型诊断为M0-M2、M4-M7（不包括原来的M2/t(8;21)、M3和M4Eo）或急性嗜碱粒
24、细胞白血病、急性全髓增生症伴骨髓纤维化、急性双表型白血病；,WHO分类 修订的依据,原始细胞多少时可诊断AML?FAB的标准是30%，但研究表明原始细胞20%-30%的患者（分型为RAEB-t）预后与原始细胞30%者相似。因此一致同意诊断AML的原始细胞下限为20%，RAEB-t亚型应予取消。,应将具有细胞遗传学/分子遗传学特征的AML确认为独立病种吗？AML中的某些特殊细胞遗传学异常同时有特征性的形态学异常和独特的临床特点。除伴有t(15;17)的早幼粒细胞白血病/M3外，这些遗传学异常与FAB亚型并不精确相合。经过讨论，病理学工作者同意有可能为这些疾病制定出形态学标准，病理学家能够按照这些
25、标准辨识或至少疑及这些疾病，进而通过遗传学分析加以确证。,被界定的特殊类型有：1.AML伴有 t(8;21)(q22;q22),AML1(CBF)/ETO 2急性早幼粒细胞白血病(AML伴 t(15;17)(q22;q11-12)及其变异型 PML/RAR)3AML伴有骨髓异常嗜酸粒细胞(inv(16)(p13q22)或t(16;16)(p13;q22).CBF/MYH11)4AML伴有11q23(MLL)异常,有多系发育异常、有先期MDS史或先期治疗史者应否包括在AML分型之内？严重多系发育异常是指两系或两系以上的细胞有发育异常的特征，已经证明有这样表现的AML预后不良。与此类似，由MDS转
26、化而来的AML预后也差。继发于烷化剂治疗的治疗相关白血病明显不同于原发性急性白血病，它们伴有特 征 性 的 细 胞 遗 传 学 异 常 3q-,-5,5q-,-7,7q-,+8,+9,11q-,12p-,-18,-19,20q-,+21,t(1;7),t(2;11)以及复杂核型异常，预后不良，并经常表现为多系发育异常，或先期有增生低下状态伴有类似于MDS的多系发育异常。,类似的细胞遗传学异常也常见于无先期治疗史的MDS或原发性急性白血病，特别是老年患者，提示所有这些疾病反映着相似的基因损伤，后者可以是环境因素造成的，或是医源性的。急性白血病诊断时有多系发育异常，有MDS史或者先期烷化剂治疗史，
27、均为不良预后因素，可能反映着共同的发病机制。因此认为多系病态造血、MDS病史以及烷化剂治疗史应纳入AML分型。,应用拓扑异构酶II抑制剂（表臼毒素和阿霉素）治疗也可伴发继发性白血病，通常为髓系白血病，但也可为淋巴细胞白血病，其细胞遗传学异常多为原发AML相关性，最常见的易位为11q23（MLL），但偶尔也可见t（8；21），inv（16）或t（15；17）。这些患者不同于烷化剂相关继发性白血病，在分类中也应予以单列。,六、进展,近年来，在AML患者中已鉴定出多种体细胞获得性突变及基因异常表达，包括MLL基因部分串联重复（PTD），FLT3基因内部串联重复（ITD）或酪氨酸激酶结构域（TKD）突
28、变，NPM1，CEBPA，NRAS和WT1。其中部分突变基因和异常表达基因已成为具有评估预后相关性的分子标志物，可能成为AML新的分类因素。,NPM1基因突变,2005年，意大利Falini研究小组发现胞浆移位的NPM1基因在第12号外显子发生突变。NPM1是一种体内蕴含丰富、高保守的、编码核质穿梭的核磷蛋白，对多种细胞生物过程起作用。在CN-AML中，NPM1突变率为45到62，是突变最为频繁的基因。,NPM1突变的CN-AML患者表现许多临床特征：女性多见；骨髓原始细胞数、乳酸脱氢酶水平、白细胞和血小板数均高；CD33表达较高，CD34表达降低或缺如。,大约40NPM1突变者伴有FLT3-
29、ITD阳性。引人注意的是来自四个相对较大的独立研究组通过多于250例患者的研究显示，NPM1突变为独立的预后良好因素，尤其在NPM1突变而不伴FLT3-ITD阳性,Dohner,H.Hematology 2007;2007:412-419,Figure.Treatment results according to the combined NPM1 and FLT3 ITD mutation status,FLT3基因突变,酪氨酸受体FLT3及其配体在造血祖细胞的早期增殖分化阶段起重要作用。体细胞突变导致FLT3组成激活发生在两个受体功能区：跨膜区（JM）和TKD区。28-34CN-AML患者
30、出现长度和位点不同的串联重复突变（ITDs），ITDs突变发生在JM区域具有重要的自磷酸化作用。11-14的CN-AML患者存在TKD的点突变。,多个研究小组报道在CN-AML的FLT3-ITD阳性者较FLT3-ITD阴性者预后不良，EFS、RFS和OS存在差异。最近更多数据证实等位基因突变水平的变化对预后有直接影响。FLT3-TKD阳性对预后影响仍在讨论中。,由于FLT3组合激活突变具有预后相关性，已成为分子靶向治疗中极具魅力的靶点。目前，几种FLT3分子抑制剂已应用在临床治疗不同阶段，如来他替尼（CEP-701）、坦度替尼(MLN518)、米哚妥林（PKC412）。,CEBPA基因突变,转
31、录因子CEBPA是一类介导种系的特异性和多能前体细胞分化为成熟中性粒细胞的转录因子。主要发现在CN-AML和9号染色体长臂缺失患者中CEBPA突变者的CR期，无复发生存率（RFS）和OS均长于野生型者。四个独立研究组报道结果显示，CEBPA突变者预后良好。,C-KIT基因突变,C-KIT突变是核心结合因子AML（CBF-AML）患者中常见的突变基因，突变率约为46%。多个研究组分析，提示KIT基因突变是CBF-AML患者的不良预后因素。在t（8;21）AML，C-KIT突变患者均表现出较短的EFS、RFS，复发率升高，OS缩短。,Cairoli,R.et al.Blood 2006;107:3
32、463-3468,Figure 2.Kaplan-Meier plots showing relapse incidence of patients with t(8;21),MLL基因突变,MLL基因部分串联重复（MLL-PTD）是第一个被发现的影响CN-AML患者预后的突变基因，其突变率为5-11。MLL-PTD阳性者比MLL-PTD阴性者具有较短的CR期、RFS和EFS。,WT1基因突变,King-Underwood和Pritchard-Jones在1998年首次报道了Wilms肿瘤基因（WT1）突变。WT1基因与造血前体细胞和粒-单核细胞分化直接相关，当WT1基因突变时即促进细胞增殖又
33、阻止细胞分化。CN-AML患者WT1突变率为10。最近的报道，WT1突变可致诱导治疗失败、与CN-AML患者的化疗耐药相关，是预后不良的标志之一。,基因过度表达,除了基因突变之外，特殊基因的异常表达也许是另一个评估预后的影响因子。目前，具有不良预后的过度表达基因包括：Ecotropic Viral Integration-1(EVI-1),Brain and Leukemia Cytoplasmic Gene(BAALC),meningioma-1 gene(MN1)and Ets-related gene(ERG),结语,WHO分类，将形态学、生物学和遗传学信息融合，代表着我们认定和处理独特
34、疾病能力上的一个重要进展。在我国，WHO分类正处于推广应用阶段；新的分子机制的探索，将进一步完善现行的WHO分类体系。,WHO分类下的骨髓细胞学检查,形态学检查仍是白血病分型的基础细胞化学染色技术在白血病诊断与鉴别诊断中具有重要价值，需进一步完善综合利用流式细胞技术等进行免疫分型应能根据特征性的形态学异常和独特的临床特点，提示某些可能的遗传学异常加强实验室与临床科室的交流,病例,临床资料：男，63岁，面色苍白3月，皮肤瘀斑10天。PE：面色苍白，四肢可见散在性出血瘀斑、瘀点，浅表淋巴结未及，胸骨扣痛阴性，肝肋下未及，脾肋下1cm，质中无压痛。血常规：WBC 3.1109/L，RBC2.21012/L，HGB70g/L,Plt12109/L。外周血涂片：淋巴23，单核4，分叶48，杆状3，原始粒细胞22,骨髓象:有核细胞增生明显活跃，红系细胞增生占39，可见幼红细胞核碎裂核畸形改变，并有类巨幼细胞变。粒系细胞增生，成熟粒细胞嗜碱并有空泡，部分细胞核分叶过少，不分叶呈假性Pelger-Huet畸形，原始粒细胞早幼粒细胞占17，可见Auer小体，全片巨核细胞45个，可见淋巴样小巨核细胞，部分巨核细胞分叶过多。,问题,按FAB分类标准，诊断如何？按WHO分类标准，诊断如何？应完善什么检查？,
