《抗原递呈细胞与抗原递呈.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《抗原递呈细胞与抗原递呈.ppt（56页珍藏版）》请在课桌文档上搜索。
1、抗原提呈细胞与抗原提呈,Antigen Presenting Cells and Antigen Presentation,1973年-DCs T细胞不能识别天然蛋白质抗原，抗原肽是与MHC分子一起被识别的。20世纪80年代 T细胞只能识别与MHC分子形成复合物的抗原肽成分，需要其他免疫细胞辅助：将天然蛋白质抗原降解为多肽，形成MHC-肽复合物，被T细胞识别。,第一节 抗原提呈细胞（Antigen Presenting Cells）,基本概念,抗原加工：指蛋白质抗原在细胞内被降解成能与MHC分子结合的肽的过程。抗原提呈：指MHC分子与抗原肽结合，将其展示于细胞表面供T淋巴细胞识别的过程。抗原提
2、呈细胞（Antigen presenting cell，APC）：在机体特异性免疫应答过程中，能摄取、加工及处理抗原，并将抗原信息提呈给T 淋巴细胞的一类细胞。,基本概念,专职抗原提呈细胞（professional APC）：具有显著的抗原摄取、加工和提呈功能，组成性表达MHC II类分子、协同刺激分子的一类细胞。主要包括树突细胞、巨噬细胞和B 淋巴细胞。是体内主要负责免疫激活的成分。,基本概念,非专职或兼职抗原提呈细胞（non-professional APC）通常指一般情况下不表达MHC II类分子，不具备抗原提呈功能，但在炎症状况下可被诱导表达MHC II类分子、协同刺激分子的一类细胞。
3、如：成纤维细胞、内皮细胞、上皮细胞、各类肿瘤细胞和病毒细菌感染细胞。与专职APC相比，非专职APC的抗原处理和提呈能力较弱，主要为靶细胞提呈抗原被CD8+T 细胞识别。,机体有核细胞均表达MHC I类分子，能将内源性蛋白加工处理成抗原肽，并以抗原肽-MHC I类分子复合物的形式，将抗原信息提呈给CD8+T细胞，成为CTL杀伤的靶细胞，近年来亦将其称为广义的APC，即：所有表达MHC分子并能处理和提呈抗原的细胞。,主要抗原提呈细胞,1973年，美国学者Steinman and Cohn。小鼠脾脏。目前所知抗原提呈功能最强的细胞，能够刺激初始（nave)T细胞增殖，因此DC是适应性免疫应答的始动者
4、，在T细胞免疫应答的诱导中具有独特的地位。,1、树突细胞（Dendritic cells，DC）,尚未发现特异的表面标志。一般通过形态学、组合性细胞表面标志以及在混合淋巴细胞反应(MLR)中能刺激初始T细胞增殖等三方面加以综合判断。成熟DC的主要标志为CD1a、CD11c、CD83，高水平表达MHC-/类分子，辅助刺激分子CD80及CD86，黏附分子CD40、CD54以及1、整合素家族成员。,表面标志,来 源,按来源不同分髓系DC（DC1）和淋巴系DC（DC2）两类，主要不同点为：产生的细胞因子（CK）不同：DC1受CD40L刺激后，24h之内即可大量产生IL-12，而DC2不产生IL-12；
5、诱导分化的细胞不同：DC1诱导Th1分化，而DC2诱导Th2分化。,髓系DC分化发育过程已逐渐清楚，但对淋巴系的知之甚少。,前体阶段,胎肝、脐血、骨髓、外周血,成熟阶段,迁移阶段,未成熟阶段,输入淋巴管、外周血、肝血液及淋巴组织,实体器官、非淋巴组织,次级淋巴组织,很强的内吞、加工、处理抗原的能力，但处理初始T细胞和MLR的能力较弱,主要标志为CD1a、CD11c、CD83，高水平表达MHC-/类分子，协同刺激分子,分化、发育、成熟及迁移,未成熟DC与成熟DC区别,并指状DC：外周淋巴组织和胸腺髓质中的T细胞区，高表达MHC-/类分子间质DC：多种非淋巴器官如心、肺、肾、肝和胃肠道等组织，属于
6、未成熟的DC郎格汉斯细胞：表皮和胃肠上皮细胞部位的未成熟DC隐蔽DC：输入淋巴管和淋巴液中迁移形式的DC滤泡样DC：淋巴组织中的非胸腺依赖区胸腺DC外周血DC:迁移形式,分布与命名,（1）抗原提呈 吞噬作用（phagocytosis）受体介导的内吞（receptor-mediated endocytosis）吞饮作用（pinocytosis）：小颗粒或可溶性抗原（2）参与淋巴细胞发育、分化和激活（3）参与免疫耐受的形成,生物学功能,单核-巨噬细胞指的是血液中的单核细胞（monocyte,MC）和组织中的巨噬细胞（macrophage,M），具有很强的吞噬能力。M是体内功能最为活跃的细胞之一。,
7、2、单核-巨噬细胞,网状内皮细胞系统reticuloendothelial system,RES,单核吞噬细胞系统mononuclear phagocyte system,MPS,早期：M+网状细胞,现在,单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）胞浆颗粒明显（中透射电镜）腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右，扫描电镜）,骨髓造血干细胞 多能干细胞 定向干细胞（髓干）单核母细胞 前单核细胞 单核细胞骨髓中的单核细胞成熟后进入外周血，而后穿过血管内皮细胞间隙进入组织，进一步发育分化为巨噬细胞。,来源及组织分布,单核吞噬细胞的组织分布,单核-巨噬细胞具有迁移性，通过吞噬，吞饮和受体介导的方式将颗粒或液体摄
8、入胞内，发挥杀伤作用或对抗原进行加工处理，形成抗原肽-MHC分子表达在细胞表面，提呈给T细胞识别，诱导特异性免疫应答。单核-巨噬细胞具有较强的黏附玻璃或塑料的特性，可以进行分离和纯化。,生物学特征,（1）表面标志补体受体：CR1、CR2、CR3IgG Fc受体：FcR细胞因子受体：IL-1R，IL-2R，IFN-R模式识别受体PRR：甘露糖受体，Toll样受体HLA抗原：MHC I/MHC类分子黏附分子：LFA-1，ICAM-1协同刺激分子：B7，CD40,（2）产生多种酶及活性物质（激活状态下）细胞因子：IL-1，6，12，TNF-，IFN-补体成分：C1-5，B因子，D因子凝血因子：凝血因
9、子、和凝血酶原反应性氧中间产物：一氧化氮前列腺素白三烯血小板活化因子溶酶体酶溶菌酶：溶解革兰氏阳性菌,吞噬和杀伤作用：具免疫防御，监视和自稳作用，通过ADCC、调理及直接等方式吞噬杀伤病原体、体内突变、衰老细胞。提呈Ag，启动特异性免疫应答。分泌细胞因子（促炎因子IL-1/6/TNF-a），介导炎症，参与免疫调节。其它：止血，组织修复等。,生物学作用,参与非特异性免疫和特异性免疫,通过BCR摄取可溶性抗原，由于抗原与受体特异性结合，所以其摄取Ag的效率很高，在体液免疫应答中发挥重要作用。不仅能在体外将蛋白Ag有效的提呈给辅助性T细胞，在体内也能发挥抗原提呈作用，尤其在低浓度Ag时，能浓集Ag并
10、使之内化。通过抗原肽-MHC类分子复合体有效的将抗原提呈给CD4+Th细胞，受到刺激后才表达B7分子，协同抗原的提呈。,3、B 淋巴细胞,第二节 抗原的处理和提呈Antigen Processing&Presentation,抗原提呈指抗原提呈细胞将Ag加工处理、降解为多肽片段，并与MHC分子结合为多肽-MHC分子复合物，而转移至细胞表面，并与T细胞表面的TCR结合，从而将Ag信息提呈给T淋巴细胞的全过程。,外源性抗原（exogenous antigen）:来源于APC外的抗原，如被吞噬细胞吞噬的细菌、细胞或某些自身成分等。内源性抗原（endogenous antigen）：APC内合成的抗原
11、，如病毒感染细胞所合成的病毒蛋白及肿瘤细胞所合成的蛋白等。,抗原分类：,（1）吞噬作用 大颗粒0.5mm或微生物，如细菌、细胞碎片等。胞吞作用，也称为内化.（2）胞饮作用 液态物质或极微小颗粒（3）受体介导的内吞作用 高效性，选择性，饱和性 借助细胞表面受体，有效捕捉浓度较低的相应抗原 B淋巴细胞主要通过非特异性的胞饮作用及BCR介导的内吞作用,抗原摄取途径：,抗原的加工处理,外源性抗原 内源性抗原 降解为肽段 与 MHC II结合 与 MHC I结合 CD4+T细胞 CD8+T细胞,LMP（蛋白酶体）:是MHC内蛋白酶体相关基因（LMP2,LMP7）编码的产物，具有广泛的蛋白水解活性，主要负
12、责将溶酶体外的蛋白降解为多肽。TAP（抗原加工相关转运蛋白）：内质网内，是一种跨膜蛋白，由TAP1和TAP2两个亚单位组成的异二聚体。TAP依赖ATP对多肽进行主动转运。（8-13aa的多肽亲和力高，与MHC I类分子结合的多肽长度相近）,一、内源性抗原加工处理提呈：,LMP（蛋白酶体）,细胞内蛋白质首先与泛素共价结合并在泛素的引导下进入蛋白酶体，最终降解为8-13aa、C端为碱性或疏水残基的适合MHC I类分子结合的短肽。,TAP（抗原加工相关转运蛋白）,TAP分子转运抗原肽效率高，2000个/分，选择性转运长度为8-13aa、C端为碱性或疏水氨基酸残基的肽段。也能转运较长和较短的多肽，亲和
13、力低。,组成MHC I类分子的a链和b2m均在粗面内质网中合成后转移至滑面内质网。a链在到达内质网（ER）后立刻与伴随蛋白（钙联蛋白、钙网蛋白和tapasin）结合。TAP与MHC I类分子结合可使通过肽转运通道的内源性肽直接与MHC I类分子结合。,MHC I类分子的合成和组装,内源性抗原加工处理提呈途径,胞浆内合成的蛋白抗原,被LMP（蛋白酶体）降解成813个aa的肽段,TAP（抗原加工相关转运蛋白）将其转运到粗面内质网,结合MHC类分子形成复合体,经高尔基体转运至细胞表面,提呈给CD8+Tc细胞,对内源性抗原进行加工和提呈过程的总结,病毒等微生物侵入靶细胞后，将其本身的遗传物质注入宿主细
14、胞核内，借助宿主的转录和翻译元件，合成的具有异物性的蛋白质抗原,内源性抗原被LMP降解成抗原肽,通过TAP将胞浆内生成的抗原肽转运到内质网中，经加工修饰成为能与MHC-I类分子结合的抗原肽,抗原肽与内质网合成的MHC-I类分子结合形成复合物,上述复合物通过高尔基体后，以分泌小泡的形式被运送到细胞表面，供CD8+的T细胞识别,内吞：抗原从细胞外进入细胞内的过程。内体：内吞的抗原由细胞膜包绕，行成的囊泡。吞噬溶酶体：内体不断成熟，pH值逐渐下降，最终与溶酶体融合形成。包含蛋白水解酶、肽酶、核酸酶和脂酶等。,二、外源性抗原加工处理提呈：,组成MHC II类分子的a链和b链均在粗面内质网中合成，在分子
15、伴侣的协助下，形成a/b异二聚体MHC II类分子。恒定链Ii：在内质网中以三聚体形式存在，一个Ii三聚体与3个MHC II类分子结合，形成a3b 3Ii3九聚体。Ii的作用：促进MHC II类分子二聚体的形成。引导MHC II类分子二聚体在细胞内的转运。阻止MHC II类分子在内质网内与某些内源 性肽结合。,MHC II类分子的合成和组装,MIIC（MHC II类区室）：富含MHC II类分子以及全部与处理抗原有关的酶类的胞浆囊泡。CLIP（II类分子相关的恒定链多肽）：在MIIC内Ii被降解，但MHC II类分子的抗原肽结合沟槽内留有一小片段。HLA-DM分子辅助下，CLIP与抗原肽结合沟
16、槽解离，MHC II类分子才能与抗原多肽结合，形成稳定的抗原肽-MHC II类分子复合物，转运至细胞膜。,MHC II类分子的合成和组装,外源性抗原加工处理提呈途径,外源性蛋白抗原被质膜包裹、内陷，形成内体,内体/溶酶体中，抗原被降解成1030个aa的肽段,内质网中形成MHC/Ii九聚体,MIIC中Ii降解，HLA-DM辅助,小分子肽段与MHC II分子形成复合物，转运至细胞表面,提呈给CD4+T细胞,内源性和外源性抗原加工途径特点比较,提呈抗原肽的MHC分子 I类分子 II类分子 应答的T细胞 CD8+T细胞 CD4+T细胞 抗原来源 内源性 外源性 抗原肽产生部位 胞质蛋白酶体 内体、溶酶
17、体MHC荷肽部位 内质网腔 MIIC 伴随蛋白 钙联蛋白、TAP Ii链 提呈细胞 所有有核细胞 专职APC,内源性抗原加工途径 外源性抗原加工途径,许多自身蛋白成分可通过内源性抗原-MHC类分子途径或外源性抗原MHC类分子途径，形成自身多肽-MHC类或类分子复合体表达于APC表面，提呈给T细胞。虽然其占了复合体中的绝大部分，而T细胞并不对其产生应答，表现为自身耐受。,生理情况下：,在少数情况下 非经典类途径：外源性抗原由MHC-类分子提呈给CD8+T细胞。非经典类途径：内源性抗原由MHC-类分子提呈给CD4+T细胞。激活T细胞效应低,三、非经典抗原提呈途径 交叉提呈现象：,称为非经典MHC分子提呈途径。抗原由CD1d分子提呈并交给NKT细胞或T细胞。,四、脂类抗原的加工提呈：,CD1d属于CD1分子家族，是一种I类MHC样分子，能递呈脂质抗原给NKT细胞。CD1分子提呈抗原的方式类似内体溶酶体加工外源性抗原的途径。,小 结1.APC的概念与种类。2.名词解释：抗原提呈细胞、内源性抗原、外源性抗原3.内、外源性抗原的提呈过程。,
