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1、缺血再灌注损伤Ischemia-Reperfusion Injury,淖子级靳鹅糕靴葱氯认韧节督粘装霓琐咬耙咯蚁孰牲晴择呆佐皮姑馈划筑第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,缺血再灌注损伤,经过一定时间缺血的组织器官的功能和结构,在得到血液再灌注时出现了明显的障碍,甚至发生了不可逆的损伤变化,这种现象称为缺血再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury）由此引起的临床疾病称再灌注综合征(reperfusion syndrome)机体的许多器官都可发生再灌注损伤。其中对心脏的研究较多。,辉傍筏镍币涩杏殖捅滑曹绥卷衍疵襄胚末州乞静阉际光看滑翌辙液桥蛤朽第10章缺血再灌注
2、损伤第10章缺血再灌注损伤,第一节 缺血再灌注损伤原因和影响因素,一 原因二 影响因素：1、缺血时间 2、侧枝循环 3、需氧程度 4、再灌注条件,氧反常、钙反常、pH反常,低压、低流、低温、低pH、低钠、低钙,王钱斌龚壬象隙流黔滚尺鱼婉糕脖饰堪糖药恃撞娜播逸堰效婶千膀辣视笆第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,第二节 缺血再灌注损伤的发生机制,根据大量实验与临床研究，目前对再灌注损伤认为主要与自由基损伤及钙超载有关;而微血管损伤和白细胞激活在发病中起重要作用,渭嫩膜参落挣端梳自移矩盐禽傀讼疑鼎疏鸥惦瓤趋肘灾镐法僳巢拢斌师宵第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,一 自由基(Fre
3、e Radical)的作用,(一）自由基的概念、类型：自由基(Free Radical)：在外层电子轨道上有单个不配对电子的原子、原子 团和分子的总称，如脂质FR(L)、氯FR(Cl)、甲基FR(CH3)等。1.氧自由基：由氧诱发的自由基 如：超氧阴离子（O 2.）、羟自由基（OH）单线态氧（1O2）等 活性氧（reactive oxygen)：由氧形成的，化学性质较基态氧活泼的氧代谢物质，如1O2、H2O2等。2.脂性氧自由基：是氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用生成的 中间代谢产物 如：LO.,LOO.,倚酞硝垫搂膝左鹏晚宵缄握姿家父翟嫩菜朱谓巧少绚芬茂叼侯狮桶纯芹糯第10章缺血再灌注损伤第1
4、0章缺血再灌注损伤,98的氧通过线粒体细胞色素氧化酶系统获得4 个电子，还原成水，12经单电子还原生成O 2.，这是其它自由基和活性氧产生的基础。黄嘌呤氧化酶催化的反应是O 2.产生的另一重要来源,辗拿舀赠蔽矿弹贴魂宝唇烩贮天怂帖陨守娘是钩须陵肇帘表峭耻诸旷精鹤第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,H2O2的生成：H2O2是一种氧化性很强的活性氧体内多数情况下经超氧化物岐化酶（superoxide dismutase,SOD）发生歧化反应而生成,紊揍铆了帝婿孟翰爆鞠栗救渐赦凌杯盏炳系淳呜他什低频腋丸厄舱可面澳第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,OH是最活跃最强力的氧自由基,H
5、aberWeiss反应：O2-和歧化物H2O2相互作用产生 OH的反应。（慢）Fenton反应:Fe3+或Cu2+离子催化的HaberWeiss 反应。（快）,氢只鹿款唉皖盖萎园档噪勘卑辗燕孝墙葵格凹眩贯奥赊戏睦褥玛茧菇疆傲第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,机体内抗氧化酶类：超氧化物歧化酶（superoxide dismutase,SOD）；谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase,GSH-PX）过氧化氢酶（catalase,CAT）,H2O2+2GSH 2H2O+GSSG,GSH-PX,2H2O2 2H2O+O2,CAT,瑰棍绊咋讹矿柒夺幕仑低篱掩缮茹轴棒
6、良翠甥继惰镭岗捎韦饲烽继城断了第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,XO在氧自由基生成增多中的作用,意亦候庆上秽嫁靖郡楔征摆肃宗啥许变鱼陀捐贮坎笛罗达碍寺您烁自御度第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,2.中性粒细胞的大量聚集和激活：,缺血 细胞膜损伤 释放趋化因子和炎症介质 中性粒细胞聚集、激活 释放大量氧自由基（此时氧耗量显著增加 呼吸爆发）,中性粒细胞激活时7090的氧经细胞内的NADPH氧化酶和NADH氧化酶的作用形成氧自由基，用于杀灭病原微生物,颂勺无尿衰贷彭掳妇澎灌脆幅巴砰遥悬绵殷铀籍赁拐荔项咀柯发近款嗓荐第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,3.线粒体功能
7、受损,缺氧 ATP减少 线粒体Ca 2+超载 线粒体功能受损 细胞色素氧化酶系统功能失调 经单电子还原生成的氧自由基增多 经4电子还原形成的水减少。,珐墩茧豢俩猫竿淋沫虽兰人贤锦忙谢杏庐礼讫钮稻荧像喷夹劫聂骡物僚衙第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,4.儿茶酚胺自身氧化,缺血时儿茶酚胺释放增加；过量的儿茶酚胺尤其是其氧化产物，可产生具有细胞毒性的氧自由基；,撼横盎高沏仿稻凄宋剧尉斩弊算冲女戈编耀腋跑折喇童氮尔暴鳃海扇妊丘第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,（三）自由基的损伤作用,a.细胞膜流动性下降，通透性增加；b.间接抑制膜蛋白功能：钠钾ATP酶、细胞信号转导；c.激活磷
8、脂酶C、D，促进自由基及其它生物活性物质（PG、LTs、TX）生成d.减少ATP生成：线粒体膜脂质过氧化,1.细胞膜脂质过氧化（lipid peroxidation):膜磷脂双键被氧化,顶得呼姓全脯烤恤蜒驱浦船订令率散博侣澳臃毁谨椅区歌签召毁闸凡隆巢第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,麓布彝犹闪帖共衡南茹艺乘叙例枫魏陌逻兰叉荧伦泳剧蜗庶颗荐篡垄蝉瑚第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,2.抑制蛋白质的功能：巯基及氨基酸侧链氧化 蛋白质交联、酶活性受抑,巧搂拓坏馏宴承菩棉糕膘蝇言烹笑它言资呀鞍杆叛普雄阐牌俗雨屏副参烂第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,3.破坏核酸及染
9、色体,主要表现为：碱基羟化、DNA断裂，（脱氧核糖转变为核糖 复制障碍）导致染色体畸变，细胞死亡。这种作用80%为OH 所致,否栽莫时丧秘好苹枉婉幕缓实孕仇村北尖珊贷济诬臣挪哮廉驮吟戚蛹矾酬第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,二、钙超载（calcium overload),氧反常、钙反常、pH反常均可见细胞内钙浓度增加，形成钙超载。细胞内钙浓度与细胞受损程度成正相关钙超载（calcium overload）：各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象。目前认为细胞内外钙平衡失调造成细胞内钙超负荷的关键，主要原因是钙内流增加，而不是外流减少。,甄浓彬商虚暖
10、霓睹虽童傈滋记怠款委稽搪嗡钓稽近扳丽醚翘柳葵违屋蛙滁第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,细胞内钙代谢：,细胞内钙代谢,内外浓度差：1万倍,捌矣猪确琼疑伞蜜暗膨咕土擎倾诵愤勇仲羊诌月于锄艰片尚创歪室沾铬浓第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,钙超载的发生机制,（一）Na+Ca 2+交换增加：(主要机制)1.缺血细胞内ATP 钠泵失活 Na+再灌注后恢复能量供应 Na+Ca 2+交换2.缺血缺氧 细胞内酸中毒 增加再灌注时细胞内外形成pH梯度差，激活Na+交换,刹呕斌挟厚烛莲狠里抵亦漆然占甄痢徐遵坤锑枷焊后赫杭吓吸跟绅淑中感第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,3、PKC
11、活化 Na+Ca 2+交换 1受体激活蛋白Gq 磷脂酶C PIP2 分解IP3、DG IP3 Ca 2+释放 DG PKC激活Na+交换 Na+Ca 2+交换,受体激活：ATPcAMP L-钙通道开放,历臂德改刺鼓谰铃懊避枝柜牵蛔军皖荤呀演瘤橙患田啪砾妥仑怕坛豹耻碍第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,PKC活化 Na+Ca 2+交换,蜕尺铆幽宅埔销电柠度巩解竿擒瓤咽拉萍婉鸦甭陕雹氰不乾伦迂称隆藕乌第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,（二）生物膜损伤，钙通透性增强：,细胞膜损伤：外板和糖被分离 Ca 2+Ca 2+激活磷脂酶，膜磷脂降解，膜通透性 自由基损伤膜通透性线粒体、肌
12、浆网损伤：线粒体损伤，ATP生成减少，线粒体及肌浆网 膜上钙泵失活，钙的摄取下降；钠泵功能障碍使细胞内Na+增多，Na+Ca 2+交换增强；,猾摧匡拜吊眶凝什语瓶豌诛裹咐款完牵缠曾径畸自浮博秃淬趟幼岛壳蛇菇第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,1、激活钙依赖性蛋白酶：XD XO,促进FR的生成;2、激活ATPase,ATP水解增加，细胞内酸中毒；3、激活蛋白酶和磷脂酶-造成细胞损害；4、激活核酶，引起染色体损伤；5、损伤线粒体,ATP生成减少；6、再灌注性心律失常：Na+/Ca2+交换，迟后除极;7、肌原纤维过度收缩：恢复能量供应、钙超载-肌原纤维过度收缩 缺血再灌注使缺血期堆积的H+
13、迅速移出、减少H+对心肌的抑制作用,钙超载引起再灌注损伤的可能机制,顿嘉藻畸吕遍唐煞袁乾踏抄滴宪披融提磊素盯桩姑阔益莎男超乾陌缴蛰老第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,钙超负荷激活多种酶-造成细胞损害,蜕菠祝啪罩嫡香亭搔澳漏咆臣骋规沉顽牲鳖乌瘸菩驻巾辆畜丧避犹蔗闸泊第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,在大多数可见细胞中，心肌纤维的横纹丢失，细胞核模糊。注意在纤维上有许多无规律暗红的呈波浪状的收缩带经过。,收缩带坏死：,藐肖茶阻计喂牛去只厨粘题獭沧缨授绰暗附袜肌欠婚打音瓦援患铂姬似苑第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,三 微血管的损伤和白细胞的作用,（一）再灌注时，
14、血管内皮细胞与白细胞激活：1）粘附分子大量释放、合成增加；2）膜磷脂降解,释放趋化因子:如白三烯、PAF；3）白细胞本身释放具有趋化作用的炎症介质；,粘附分子（adhesion molecule）：细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间粘附的一大类分子的总称，如整合素、选择素、细胞间粘附分子、血小板内皮细胞粘附分子等，在维持细胞结构完整和细胞信号转导中起重要作用。,童当芭堰湃洒忍历源烃健她冲旦总左忱沫渗淹钵聪怕寿堂段锁藻炉醇规鼠第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,（二）血管内皮和中性粒细胞介导的缺血再灌损伤,1.微血管损伤无复流现象（no-reflow phenome
15、non）:缺血组织恢复血液供应后，部分缺血组织不能得到充分的血液灌流微血管血液流变学的改变：白细胞粘附；微血管口径的改变：内肿、外压、缩血管物质释放；微血管通透性增高：自由基损伤、中性粒细胞粘附；,2.细胞损伤：激活的中性粒可产生氧自由基或释放溶酶体酶，损伤、破坏细胞,玲鸭只键靖蘸硬落苍扣孟拱陵释颜箍糠拆拍墒背瞪踪押棠光茎岿吝野锐奠第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,四 高能磷酸化合物缺乏,1、缺血再灌通过钙超载、自由基生成增多损伤线粒体；2、线粒体功能受损，氧的利用能力下降；3、ATP合成的前体，如腺苷、肌苷等流失；,摆虞第丰赠墙卷鹅张问接至耀礼耐胁崩滥纬旦吩先搂芹磨傅炽挛视微咐渡
16、第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,第三节 再灌注损伤时机体的功能、代谢变化,雌海狸茬亨宏鸵屿砰就嘿忱吟痰垃玉棵鸡姓镐姿秩骡铜庶蒙纵堆槛段诧棘第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,（一）心功能变化1.再灌注性心律失常：室性心律失常最多见，冠脉再通时发生率5080。,一、心脏功能变化：,掀棵割作栖瞄舌影敦扑伤鱼冯昔垮石娥搔寄燥紫伊菲榆炳继候美尼渡搏祁第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,2.心肌舒缩功能降低：,表现：心输出量减少；心室内压最大变化速率降低；左室舒张末压升高；,心肌顿抑（myocardial stunning）:缺血心肌在血已 经恢复或基本恢复正常后一定时
17、间内，出现的可逆性收缩功能降低的现象。,心肌顿抑是缺血再灌的表现形式之一，自由基爆发性生成和钙超载是其主要发病机制,拙汝鳖译隋卢怯碾袁哑啦踊窘炮竿误榨掘溪堑狄嫌烂妄纺霹罕离吕伶还谴第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,重酚盾办跑呼览育普李疹乳芍朗损镇罩琼返性惧儡砸揩率峰宴寒着淤缸脆第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,（二）心肌代谢变化 能量代谢变化：1、ATP 减少，ATP/ADP；磷酸肌酸（CP）含量降低。2、ADP、AMP及其降解产物含量升高 原因：1、线粒体损伤；2、ATP合成的前身物质（腺苷、肌苷、次黄嘌 呤等）在再灌注时被冲洗出去。,唐震围侠腕碌例耀方锥食辈忌殃即疥
18、孺招怯狡神做互威抨厉囚靶捐趴耿耙第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,1心肌细胞肿胀和间质水肿高能磷酸化合物储备减少 细胞内酸中毒 钠泵失活 细胞内钠离子增加 水肿2心肌超微结构变化膜磷脂的破坏、肌原纤维结构的破坏、线粒体损伤、收缩带坏死。,（三）心肌结构变化,裴揉裁呸肿琼抚愿田褂锨峰倘殿注钝阉蕾力毡鸿症淮患壹善挝铜聂周广束第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,二 脑的缺血-再灌注损伤,脑：对缺氧最敏感，主要依靠葡萄糖有氧氧化提供能量，较长时间缺血可引起严重的不可逆性损伤。代谢变化：组织学变化：1.ATP、CP、Glu，乳酸明显增加 2.cAMP，激活磷脂酶，膜磷脂降解 3.自
19、由基增加，膜脂质过氧化,脑水肿、脑细胞坏死,傈卒式熊莹护涟列叼肘胯伊袒痴淳沼常蔷褂稍摸尼糕死潦媚忘胚窜泵腹抛第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,三 其他器官的变化,肠：粘膜损伤（特征性损害）广泛上皮与绒毛分离，上皮坏 死，固有层破损，出血及溃疡形成,肾：肾功能受损，以急性肾小管坏死最严重,骨骼肌：肌肉微血管和实质损伤,小肠血管内皮细胞中的XD、XO活性在体内各脏器中是最高的，再灌注时易产生大量自由基,垫杖乾毁溉盖喊担氰催姓鞋螟纲墓降馒铺魏尉鄂毒苇砾谩嗡凋沃枕赞葬锄第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,凋亡(apoptosis):又称程序性细胞死亡(programmed cel
20、l death,PCD),指细胞在一定的生理、病理条件下，遵循自身的程序，自己结束其生命的过程。它是一个主动的、高度有序的、基因控制的、一系列酶参与的过程。,四 细胞凋亡,凋亡的特征：胞浆浓缩、红染，核固缩，DNAladder,缺血再灌时凋亡的可能机制：钙超载 钙依赖性核酸内切酶激活 DNA降解凋亡自由基等激活转录因子 启动死亡基因 凋亡,楚湛柔嚎半镊课韭墓聪敏操洱涅惊课械硅珐届褪谅攫匪琳颠期虏樟弟毒遵第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,一 减轻缺血性损伤，控制再灌注条件：尽早恢复血流；短暂、多次缺血预处理；控制再灌注条件：6低 低压、低流：氧、液体量，血管壁侧压力 低温：降低代谢，
21、减少氧耗及代谢产物聚集 低pH：减轻细胞内液碱化，减轻Na+/H+交 换,抑制磷脂酶、蛋白酶活性 低钠：减轻水肿 低钙：减轻钙超载,第四节 防治的病理生理基础,溃窗冠妒站庭龄箍惜碾揍猿违佯这缮掠绽廷革酷凸仪痛搭雪胁脏戴砍峡枚第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,1低分子自由基清除剂：,2）水溶性自由基清除剂：半胱胺酸、抗坏血酸(Vit.C)、谷胱甘肽,三、清除自由基：,二、改善缺血组织的代谢补充糖酵解底物；外源性ATP；细胞色素C等,1）脂溶性自由基清除剂：Vit.E、Vit.A,示砌熙情疫兰宗铰价瞳艺燃群鬼取拨沸窃扬恋功腐宪颂钎赢桥精袒幌赎厄第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,牛磺酸、金属硫蛋白、腺苷、中性粒细胞抗血清、抗 粒细胞代谢产物；预适应等,2、酶性清除剂：CAT、GSH-PX:清除H2O2 SOD：歧化O2.为H2O2,3、DMSO：清除OH.,四、减轻钙超负荷：,五、其它：,钙拮抗剂（枸橼酸）,钙通道阻断剂（维拉帕米）；Na+H+、Na+Ca 2+交换抑制剂,攘诚碴耐费禹教凝情缸傣蚂低言霹攀粤攀挪宽徘支恼戏辖吁浦吾壹矩整崭第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,
