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1、原发乳腺恶性淋巴瘤外科诊疗1 .流行病学特点原发性乳腺恶性淋巴瘤(Primarybreastmalignant1ymphoma,PBL)极少见，仅占原发性乳腺恶性肿瘤的0.04%0.53%,占恶性淋巴瘤的0.38%0.70%,占所有结外淋巴瘤的L7%2.2%.占乳腺肉瘤的10虬本病好发于4050岁女性，男性十分罕见。发病年龄国外报道4563岁，国内3447岁。起病以单侧多见，右侧乳腺发病为主，双侧发病仅约10%,但无明显临床意义及生存期差异。2 .病因和发病机制恶性淋巴瘤的病因不清，目前认为恶性淋巴瘤发生的危险因素主要包括EB病毒感染、电离辐射损伤、免疫抑制和缺陷以及部分患者染色体14、17、
2、18畸变异常等。原发乳腺恶性淋巴瘤的发病机制尚不完全明了，其组织起源是一种黏膜相关淋巴组织肿瘤。在生理状况下.乳腺是无菌的，不暴露于抗原.无丰富的淋巴细胞。在哺乳期和黄体期，浆细胞出现于小叶内，产生IgAo雌、孕激素作用于乳腺淋巴细胞或作用于乳腺组织内小静脉上的特异性受体，导致功能性淋巴细胞聚集。因而使乳腺导管树与外界相通，病原微生物侵入导致慢性非特异性炎症，加上机体过度免疫反应增生,形成乳腺假性淋巴瘤或乳腺黏膜相关型淋巴瘤(MALT-ML),后者出现免疫球蛋白基因重排。还有学者认为，乳腺黏膜相关型淋巴瘤可能与乳腺自身免疫性疾病相关，如淋巴细胞性乳腺病，硬化性淋巴细胞性小叶炎等，并与干燥综合征
3、的发病机制相类似。3 .临床症状恶性淋巴瘤的临床表现缺乏特征性，一般表现为乳房无痛性肿块迅速增大，质地中等，呈结节状，有弹性，边界清晰.肿块直径27cm,平均直径4.Ocm。患者无乳头凹陷及乳房皮肤橘皮样变，无乳头溢液，也无肝脾肿大，无发热、盗汗、体质量减轻等全身症状。术前乳房摄X线片检查，一般表现为乳腺内密度增高肿块影，边界清楚，密度较均匀，无毛刺征及“精盐状”钙化，皮肤无增厚.乳头无回缩。超声检查不能将乳腺恶性淋巴瘤和其他乳腺恶性肿瘤明确区分，往往仅能提示实质不均质减弱回声，包块内部散在少许点状血流信号。本病同时需进行全面系统的检查，包括胸部X线或CT检查、全腹部B超或CT检查、消化道专贝
4、餐检查、外周血象和骨髓检查以排除其他原发部位淋巴瘤浸润乳腺的可能性及明确分期情况。有条件的可行放射性核素扫描(“得)检查或正电子发射断层显像(PET),对确定原发灶的病变范围及有无远处转移有较大帮助。4 .诊断和分期原发乳腺恶性淋巴瘤的诊断标准由WiSenIan等首次提出,诊断标准为：有充分的取材组织；淋巴瘤浸润区或其周围存在乳腺组织；除患侧腋窝淋巴结被侵犯外，无同时发生的淋巴结病变；无其他组织或器官淋巴瘤病史。乳腺原发恶性淋巴瘤的临床分期采用AnnArbor分期标准。5 .病理诊断(1)大体观：乳腺恶性淋巴瘤的大体标本主要表现为质地稍硬的结节，切面呈灰白色，实质性组织细腻呈鱼肉状，可见有出血
5、或坏死。(2)组织学形态：参照WHO(2001)分类标准及免疫组化结果分类：乳腺原发性恶性淋巴瘤最常见类型为弥漫性大B细胞型淋巴瘤(DLBCL)和黏膜相关淋巴组织型(MALT)结外边缘区B细胞淋巴瘤2种类型，滤泡性淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、淋巴母细胞性淋巴瘤以及各类T细胞淋巴瘤均少见。DLBCL淋巴瘤的特征：表现为均匀一致或多形性的大淋巴细胞在乳腺组织中呈弥漫状浸润。通常淋巴瘤细胞类似于中心母细胞或免疫母细胞，核为卵网形，伴有单个或多个核仁，胞质含量不等，通常存在大量的核分裂象。可见数量不等的细胞发生凋亡或存在坏死。淋巴瘤细胞经常与较小的反应性T或B淋巴细胞混合存在。巨
6、噬细胞可占多数，形成“星空样“外观。在一些病例种，由于存在导管一小叶单位选择性浸润，可形成假滤泡样结构。邻近乳腺组织可表现小叶萎缩或淋巴细胞性小叶结构。后者可表现明显切广泛分布，成为淋巴细胞性乳腺病的特征。淋巴瘤细胞表现为全B细胞抗原标记CD20、CD79a和CD45RB阳性，CD3和全T细胞抗原标记阴性，淋巴瘤细胞表达CD30抗原。MALT型结外边缘区B细胞淋巴瘤：典型的MALT型淋巴瘤由小淋巴细胞、边缘区(中心细胞样)和(或)单核细胞群B细胞组成，其中散在分布一些较大的母细胞。同时可见大量形态单一的浆细胞，有时可占绝大多数。浸润区呈弥漫状，并可存在早已发生的反应性滤泡迁移区。淋巴上皮性病变
7、罕见。炎性反应性病变可类似于MALT型淋巴瘤。许多以前被认为是假淋巴瘤的病例，如果给予充分的时间观察其病变进展，可能是真正的MALT型淋巴瘤。MALT型淋巴瘤除了表达全B细胞标记物外，通常BCI-2阳性、CDlO.CD5和CD23表达阴性。6 .鉴别诊断(1)乳腺浸润性癌：主要表现为纤维性问质内浸润的癌细胞巢，可见到乳腺导管或小叶结构或见过渡形态，瘤细胞CK阳性(2)上皮肌上皮瘤：瘤细胞含有丰富嗜酸性胞质或透明胞质，围绕上皮细胞增生，挤压小管，肿瘤细胞Slo0、SMA、p63阳性o(3)髓外白血病(粒细胞肉瘤)：瘤细胞胞质少，嗜碱性.核染色质呈块状，可见核仁，瘤细胞MPo阳性。(4)乳腺髓样癌
8、：边界清楚，瘤细胞不与周围组织交织.异型性明显。癌细胞可见聚集倾向。嗜银染色可见网状纤维围绕细胞团外周，浸润的淋巴细胞分化成熟，多聚集于肿瘤边缘，7 .治疗关于本病的治疗，目前通常认为与其他部位的结外淋巴瘤一样，应作为全身性疾病来考虑，采用包括手术、化疗、放疗及生物治疗在内的综合治疗模式。研究发现单用放射治疗、单用化学疗法和综合治疗组10年无事件生存率分别为50%,56%、86%；10年总生存率分别为50%、50%和76%。因此，综合治疗模式较接受手术或化学疗法或放射治疗单一治疗有明显的生存优势。对于I、11期低度恶性的乳腺淋巴瘤，采用肿块切除后加放疗即可取得满意的疗效，5年生存和无复发生存分
9、别达91%和61%,而化疗对低度恶性乳腺淋巴瘤的作用尚未肯定。对于中高度乳腺恶性淋巴瘤，需要采用手术、放疗和化疗的综合治疗方法。(1)手术方式：早期文献报道的多数乳腺恶性淋巴瘤患者接受了根治术或改良根治术，但其中大部分患者是由于诊断技术的限制，不能早期确诊而被当成“可手术切除的乳腺癌J接受了不必要的根治性乳房切除加腋窝淋巴结清扫术；国外学者通过对465例原发性乳腺恶性淋巴瘤的治疗及预后进行分析，发现全乳切除术、乳腺癌改良根治术和乳腺癌根治术对患者生存率的改善没有统计学差异，不能提高患者生存质量。因此，目前一般推荐根据原发肿块大小行乳腺单纯切除术或区段切除，除非术前检查已经发现有腋窝区域淋巴结转
10、移，否则不需要行腋窝淋巴结清扫手术。因该病术中冰冻病理检查确诊率不高，故可能影响手术方式选择。对于术前高度怀疑可能为恶性淋巴瘤的患者，可以进行包块穿刺活体检查及免疫组织化学检查，明确诊断后再行相应治疗,以便更好地指导手术方式的选择，避免过度治疗，(2)化疗：乳腺恶性淋巴瘤的主要威胁来自于远处播散转移，而目前临床上多在肿瘤切除术后才确诊为乳腺恶性淋巴瘤，因此全身化疗在乳腺恶性淋巴瘤的综合治疗中占有举足轻重的地位。目前推荐的标准化疗方案仍然为CHOP(多柔比星50mgm2,环磷酰胺750mgm2,长春新碱1.4mgm2,均在第1日静脉注射；泼尼松100mgd,口服5天，每2128日重复)方案，获得
11、临床缓解后至少再化疗6个周期，以后在无瘤期内亦需每年定期化疗12周期，持续23年。部分已经出现转移的晚期恶性度较高的乳腺恶性淋巴结，全身化疗显得更为重要。一旦发生，化疗药物应选择与一线治疗药物无交叉耐药的，如足叶乙甘(VP-16)、顺粕(PDD).羟喜树碱(HPT).大中剂量甲氨蝶吟(MTX)等，或者行自体造血干细胞支持下的大剂量化疗，部分患者能达到二次的临床缓解，延长生存期。(3)放疗：放疗可于化疗中或6周期化疗结束后进行，照射区域通常包括受累乳房胸壁、内乳区、同侧腋窝和锁骨上区，剂量一般认为应大于45Gy;也有学者认为恶性程度较高的乳腺恶性淋巴瘤容易播散转移至中枢神经系统，安排系统治疗时应
12、考虑中枢神经系统转移的预防性放疗。(4)分子靶向治疗:美罗华(Mabthera,Rituximab)是一个鼠/人嵌合的单克隆抗体，能特异性的与B细胞抗原CD20起反应，通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用、补体依赖的细胞毒作用和凋亡机制清除肿瘤性B细胞，并可提高耐药淋巴瘤细胞对细胞毒药物的敏感性。单药治疗复发难治性的B细胞性淋巴瘤总有效率48%,联合CHOP方案治疗总有效率可达94%,其中完全缓解61%o由于乳腺恶性淋巴瘤大多数为B细胞性NHL,因此美罗华为复发难治的乳腺恶性淋巴瘤带来新的选择，可望提高5年生存率和治愈率。8 .预后早先的文献报道认为乳腺恶性淋巴瘤预后差，其平均生存时间为36个月，5年生存率约30%40%。90年代以后随着综合治疗的应用，治疗效果明显提高，预后改善明显。近期文献报道其5年总生存率及无瘤生存率均为70%以上。国内王黎明等报道5年总生存率为62.5%,I期+II期5年生存率为81.8%o乳腺原发性恶性淋巴瘤预后因素尚不明确，一般认为其预后与分期和治疗方式有关，还与病理类型及原发肿块大小有关，结节性比弥漫型预后好，分化好的小细胞型比分化差的大细胞型好，而相关的预后因素有待进一步的研究。
