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1、注射剂类药品检查手册2023年91O月-XX.=B刖三本手册由天津市药品监督管理局发起并组织编写。本手册由北京市药品监督管理局、天津市药品监督管理局、河北省药品监督管理局联合发布实施。带格式的：字体:（默认）方正闹沫简体,仲文）方正/厢未简体带格式的：字体:（默认）方正标宋简体,（中文）方正d5R三带格式的：字体:（默认）方正标宋简体,（中文）方正标宋简体带母女的：,耳本：（默认）方正4年宋简体,（中文）方正1幅宋简体注射剂类药品生产环节检查要点1一、各类型“注射剂”产品生产环节通用检查要点1二、各类型“注射剂”产品特殊生产工艺步骤检查要点.14注射剂类药品药物警戒检查要点2837一、药物警戒
2、体系的构成要素检查要点2827二、药物警戒体系的运行检查要点33三、药物警戒体系的质量管理检查要点4443附件1MAH分级管理评分表5049附件2医疗机构及经营企业药物警戒体系建立6765注射剂类药品流通环节检查要点7169一、注射剂类药品生产企业流通环节检查要点7169二、注射剂类药品批发企业流通环节检查要点858a三、特殊温度要求的注射剂类药品流通环节检查要点.”94注射剂类药品使用环节检查要点104402注射剂类药品生产环节检查要点一、各类型“注射剂”产品生产环节通用检查要点1 .各类型“注射剂”产品物料验收、储存环节通用检查要点1.1人员序号检查内容检查方法与要求1检查仓储人员培训内容
3、、培训记录和考核记录查看仓储人员的资质与培训记录应具有仓储、物流相关专业知识和经验，掌握物料验收程序、出库程序和库房的存放要求，了解所保管物料的性能、储存标准和温湿度要求等养护知识，掌握消防、安全等安全知识，如需使用叉车等设备，应具备资质证书。培训应有考核，并规定考核的合格标准，对不合格的人员进行再培训。2检查物料取样人员培训记录、考核记录、授权记录查看物料取样人员的资质与培训记录应具备微生物学及药包材物理化学相关方面的知识，熟悉所取物料的性质，应接受相应的取样技能培训，并考核合格。熟悉取样方案和取样流程，掌握取样技术和取样工具的使用方法，应掌握取样时采取的安全措施（包括预防物料污染和人员安全
4、防护），有良好的视力和对颜色的辨别能力。应有书面的取样人员清单和授权记录。3检查质量检验人员培训记录、考核记录查看质量检验人员的资质和培训记录应受过适当教育，并经专业技术培训，具有基础理论知识和实际操作技能。培训应有考核，必要时包括实操的考核。4检查人员健康档案查看人员健康要求的文件应对人员健康的要求做出规定，并建立人员健康档案；应定期进行健康检查。直接接触药品的生产人员上岗前应当接受健康检查，以后每年至少进行一次健康检查。序号检查内容检查方法与要求1检查仓库布局是否合理查看仓储现场布局应有足够的面积和空间，安置设施设备、储存物料和产品、便于人员操作，满足仓储容量要求；仓储区应布局合理，接收、
5、发放和发运区域能够保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响；接收区的布局和设施应能够确保到货物料在进入仓储区前对外包装进行必要的清洁，防止污染和交叉污染；仓储区设计应确保和满足物料和产品的贮存条件要求，物料储存温湿度有特殊要求的，应按贮存条件分类设置仓库，如常温库、阴凉库、冷库等。2检查仓库防虫害措施是否到位查看仓储现场防虫害措施应合理配置定数量的防止昆虫和动物进入的设施，如灭蝇灯、粘鼠板等：仓储区的门窗、通风口、下水道排水口应采取有效措施防止昆虫和动物进入。3检查仓库设施设备运行、维护情况查看仓储现场设施设备状态及相关文件仓储区电子秤或地磅等计量类设施设备应定期校准；环境监测仪表应定期校
6、准；仓库使用的计算机化系统应经过验证，并定期进行回顾；人员权限和密码管理应是受控的。序号检查内容检查方法与要求1检查物料供应商管理查看供应商管理程序及相关文件应明确供应商的评估、审计、批准、撤销流程；批准的供应商清单；建立供应商档案：应定期进行现场审计、评估，并形成审计报告；对关键物料进行供应商确认时，应重点评估供应商/生产商的无菌保证体系，考察其生产过程对微生物污染、细菌内毒素污染、产品混淆和交叉污染风险的控制措施；供应商变更的管理，如进行小批量试产，现场审计，稔定性考察等：足否&物料供应商签订质量协议；应定期对供应商及供应的物料进行质量回顾分析，以评估其质量状况，对有质量不良趋势的供应商应
7、采取必要的措施，如增加现场检查的频率，更严格的抽样方案等。2检查物料控制流程查看物料管理相关文件物料的接收至发运的全过程应有标准操作规程并记录；确保按照风险管控的原则对进厂物料进行检验，以满足相应的质量标准：物料发放及产品发运的过程应符合先进先出的原则；对于有特殊条件的物料，如温度控制的物料，要检查送货的运输条件是否符合要求；检查验证批次产品的处置，验证批次产品需在验证状态确认后并且取得药品注册证书后方可投放市场。3检查印刷包装材料的管理查看印刷包装材料的管理程序应有适当的流程，确保印刷包装材料版本变更时产品所用的版本正确；印刷包装材料应当设置专门区域妥善存放，未经批准人员不得进入：印刷包装材
8、料应当由专人保管，并按照操作规程和需求量发放：查看过期或废弃的印刷包装材料是否销毁并记录。4检查仓储区物料标识情况查看仓储现场物料标识每件物料/产品均应有物料标识，内容包括名称、代码、批号、状态、有效期或复验期等：已取样物料应有已取样标识：生产剩余物料应有退库标识。5检查仓储区物料存储情况查看仓储现场不合格、退货或召回的物料或产品应隔离存放，并有明确的状态标识；查看报废的物料和产品是否及时处理并记录。序号检查内容检查方法与要求1检查仓储区环境控制情况查看仓储现场温湿度监测情况及相关验证文件库房中应放置一定数量的温湿度记录仪，以监测不同位置的不同温湿度；温湿度记录仪放置点，应经过确认；应有合适的
9、流程规定，当温度或湿度超出限度时，如何对物料或产品采取适当的保护措施：冷库必须采用自动温度监控系统实现自动监测、调控和记录功能：阴凉库必须采用自动温度监控系统实现自动监测、调控，记录功能可选择人工记录或自动记录。温湿度记录需进行定期的回顾。1.5检验序号检查内容检查方法与要求1检查实验室设备及分析仪器的管理情况查看实验室现场设备及分析仪器、相关文件及记录应能够满足品种检验需求：应经过验证或确认：应定期校准、清洁、维护保养；使用记录应如实填写：2检查留样及稳定性考察情况查看现场及相关文件和记录查看留样管理规程及相关记录，留样数量和保存期限应满足GMP要求：查看稳定性管理规程及相关考察报告，查看上
10、市后的产品是否进行稳定性考察，是否按规定进行稳定性考察；3检查标准品及对照品的管理情况查看标准品及对照品的相关文件和记录查看标准品、对照品来源，可以从国内外法定认可机构采购，也可以由企业自制，应对制备流程及标定过程进行记录；应对标准品和对照品的储存、处置和分发流程进行规定，查看分发过程是否如实记录：标准品和对照品应有适当的标识，贮存条件应符合要求。4检查实验室质量控制流程查看相关文件及记录应建立物料和产品的质量标准、检验方法，检验过程应如实记录，并出具相应的报告：物料的内控标准应不低于法定标准，原辅料和内包材均应设定相应的微生物限度、细菌内毒素等相关指标，以确保产品灭菌前的微生物污染水平符合要
11、求。应建立检验结果超标及超趋势调查程序，任何检验结果超标或超趋势都应该按照规定进行完整的调查：应对分析方法进行验证或确认；查看数据完整性情况，原始数据应真实、及时、清晰、完整和准确，记录的准确性应经过复核。参考指南：仓库使用计算机化系统管理，如：JDE系统、SAP系统、ERP系统、NC系统等,可实现从物料采购、接收、储存、放行、使用及发运全过程的计算机化管理.实验室信息管理系统（LIMS）,可实现实验室数据和信息的采集、分析、报告和存储的计算机化管理。物料到货后，通过红外扫描进行物料的鉴别，以识别到货物料是否正确；2 .各类型“注射剂”产品生产工艺步骤通用检查要点2.1人员序号检查内容检查方法
12、与要求1检查洁净区生产操作人员培训内容、培训记录和考核记录查看洁净区生产操作人员培训记录培训课程应包括但不限于GMP、关键工艺、岗位操作程序、更衣程序、无菌操作技术、洁净区行为规范、卫生管理要求、微生物学基础知识等。培训应有考核，并规定考核的合格标准，对不合格的人员进行再培训。2检查生产过程中取样人员培训记录、考核记录、授权记录查看取样人员的资质与培训记录应具备微生物学、药品物理化学相关方面的知识，熟悉所取药品的性质，应接受相应的取样技能培训，熟悉取样方案和取样流程，掌握取样技术和取样工具的使用方法，应掌握取样时采取的安全措施（包括预防物料污染和人员安全防护）。3检查人员健康档案查看人员健康要
13、求的文件应对人员健康的要求做出规定，并建立人员健康档案；应定期进行健康检查。宜接接触药品的生产人员上岗前应当接受健康检查，以后每年至少进行一次健康检查。4检查人员行为规范现场检查人员更衣规范、洁净室行为和操作规范。更衣及行为应符合文件要求和GMP要求；操作人员穿着衣服及防护设施的类型，应与该区域的操作要求相适应：2.2厂房和设施、设备序号检查内容检查方法与要求1检查生产区设计布局查看现场及生产区平面布局图高风险操作区（如配制和灌装）应采取嵌入式设计，在其外部设置保护区域，人员经过必要的更衣和手消控制，物料和部件经过必要的清洁灭菌后方可进入无菌操作区域，使外界对无菌环境的影响降到最低；人流及物流
14、应合理设计，尽量减少人流与物流的交叉，避免污染和混淆；不同洁净区间应设计气锁间，有效阻止空气污染，保持两个区域间压差稳定：气锁可采用连锁系统或声光报警系统防止两侧的门同时打开；气流方向和压差应合理设计，洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间压差应当不低于IOPa;洁净区的通道，应保证能直接到达每一个生产岗位和中间体储存间；不能把岗位操作间和储存间作为进入其他岗位的通道；应对生产区人员进入实施控制，如门禁和人员权限管理。2检查生产设备控制流程查看现场及相关文件记录设备的设计和安装应符合法规方面、功能方面以及文件规定方面的要求，如材质、尺寸、洁净级别、动力类型等，应当尽可能降低污染、交叉污染、混
15、淆和差错的风险，应便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。新设备的设计、安装、运行和性能应进行确认，当发生变更时，应通过风险评估确认是否需要进行再确认；仪表、量具、衡器、记录和控制的设备及仪器，应制定计划定期进行校准，并标示校准状态，标签中应包含仪表名称、编号、下次校准日期等信息；设备、仪表的编号和计量编号应是唯一的；应制定设备的预防性维护计划，并有相应的记录；应定期对预防性维护计划进行回顾及评估：设备维修后，应进行必要的清洁（或消毒），必要时应进行再确认；应制定相关程序对生产状态标识进行管理，生产过程中的设备运行状态、验证、维修、停用、报废等，不同状态的标识可使用颜色管理，便于操作
16、人员了解和辨识；接触药品和内包材的设备零部件应考虑设计在线清洗，在线灭菌设施，以降低设备部件组装造成的二次污染：若设备部件需要拆卸，应能够便于拆卸清洗和灭菌，并且应在灭菌前进行组装；灭菌方法的有效性应进行验证，以消除可能的灭菌百区：人工清洗应考虑对清洁效果进行必要的确认，使用在线清洗/灭菌系统的设备或管线应配备除菌过滤器：使用的计算机化系统应经过验证，并定期进行回顾；人员权限和密码管理应是受控的。3检查制药用水系统、纯蒸汽系统、压缩空气系统运行、消毒及维护情况查看制水系统及相关文件记录制药用水系统、纯蒸汽系统、压缩空气系统均应经过确认：储水罐和输送管路的材质应符合要求，药典规定用水系统，首选材
17、料是316L不锈钢：工艺水系统应用连续的方法控制微生物（如紫外线、过滤、循环等），并进行周期性消毒：制水系统的制备能力和分配系统的输送能力应能满足最大的生产用量：应对制药用水系统持续进行取样监测，并定期进行回顾；应设定制水系统微生物和细菌内毒素的内控警戒限度及纠偏限度，以便及时发现异常，采取措施。2.3规程文件序号检查内容检查方法与要求1检查更衣操作程序查看更衣程序及相关验证文件应详细描述人员进入洁净区的更衣及洗手操作：工作服及防护设施的类型，应当与各区域的操作要求相适应；工作服的清洗和传递方式应当确保其不携带污染物，不会污染洁净区；应制定更衣确认程序，以评估操作人员按规程更衣后保持衣着要求的
18、能力。2检查生产管理文件查看相关管理文件及验证文件应对人员卫生、人员操作、人员数量、药液的储存时限、清场管理等进行规定，必要时应制定确认程序（如人员数量、药液的储存时限等）：3检查生产工艺文件查看生产工艺文件应制定各产品的工艺规程、生产指令、批生产记录及批包装记录；4检查各岗位操作程序查看各岗位操作程序应制定详细的设备操作程序及清洁程序、各房间的清洁及消毒程序：2.4生产管理序号检查内容检查方法与要求1检查物料控制流程查看现场物料使用情况及相关文件应明确生产过程中物料的领用、流转、使用、暂存、退库、销毁的流程，保证物料始终处于质量控制状态；生产用物料应凭批准的处方单或凭证领取；每个岗位的接收人
19、员应按照凭证逐项核对物料标签；生产用物料应按照指定的位置存放：每一种物料在投入使用前，操作人员应复核物料标签和生产工艺，确保投料正确：应检查每一个生产阶段的物料或半成品、最终产品的物料平衡，确保其符合设定限度：退库的物料必须状态标签完整、恢复原包装形态。2检查生产过程控制情况查看现场及相关文件、记录物料进入洁净区的传递方式应经过确认，证明可以有效去除物料内包装表面的微生物或颗粒；传递方式不应对物料的质量产生不良影响：配制、直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗、A/B级洁净区内消毒剂和清洁剂配制用水应使用注射用水；无菌生产工艺使用的压缩空气及氮气等，需要在使用点经过0.22m孔径的终端气体过滤
20、器过滤，除去可能存在的微生物和微粒，并定期对气体过滤器进行完整性测试：最终灭菌产品使用的压缩空气及氮气等，应经过除菌过滤器后再使用，并定期更换过滤器；检查中间过程控制情况；应当根据产品的特性及贮存条件建立相应的间隔时间控制标准，尽可能缩短药液从开始配制到灭菌的间隔时间，查看生产时限控制是否符合文件要求；任何偏离时间限度的偏差都应该被记录和调查，并归入批生产记录；检查关键工艺参数控制情况，设备设定的参数是否符合工艺要求：检查模具管理和设备日志；检查对于生产过程异常是否进行了充分的调查和纠正预防措施：检查不合格品管理情况，防止混淆2.4.1称量序号检查内容检查方法与要求1检查称量仪器/器具情况查看
21、称量仪器/器具记录称量仪器/器具的量程、精密度应与称量范围相匹配；2僦潴僻（偿序赌理雌查看备料操作程序文件及批记录操作程序文件应明确备料前原楙4的检查要求、备料N耐（如需要）；实际操作应与程序规定一致；3e输柳僭锵兄查看原辅料的存储条件应能满足原辅料的存储要求；检查称量后剩余物料的密封、储存情况，储存时间应有验证支持：2.4.2配液序号检查内容检查方法与要求1检查配液过程查看配液操作程序文件及批记录应按操作规程要求进行投料，符合投料顺序要求；实际操作应与程序规定致；2检查注射用水情况注射用水温度控制应符合要求：3t三5蚊ME终数搅拌时间以及/或搅拌转速应与工艺要求一致；4检查药液情况查看药液量
22、及放置时间文件和记录药液量应符合工艺规程要求；药液放置时限应在验证范围内，应制定控制措施降低微生物的污染水平；5检查药液中间控制情况查看药液中间控制文件和记录中间体的取样量符合要求；取样的过程符合SOP的规定；中控项目及结果符合程序要求；参考指南：温度自动控制系统，确保注射用水温度得到有效的控制：2.4.3用E装序号检查内容检查方法与要求1检查过滤器情况过滤器的过滤参数应经过验证：过滤器应按要求安装；过滤器使用前后是否经过完整性测试，完整性测试仪是否经过计量校准；2检查产品灌装情况产品的灌装量应控制在合格范围内；3检查药液情况查看药液量及放置时间文件和记录药液量应符合工艺规程要求；药液放置时限
23、应在验证范围内，应制定控制措施降低微生物的污染水平；4检查局部A级环境情况层流罩的运行应正常；局部A级环境应始终满足洁净级别的要求。参考指南：使用SCADA系统和电子批记录对灌装过程中的关键工艺参数进行自动化控制：灌装环境背景要求更加严格，建立公司内控灌装背景环境要求（B级、A级），控制要求高于C级。全自动灌装/封口系统，降低污染的风险。2.4.4灭菌序号检查内容检查方法与要求1检查灭菌验证情况查看灭菌验证方案及报告及工艺规程验证的温度分布、装载方式（半载、满载），工艺规程及生产操作应与之相一致：灭菌参数（如：温度、时间、FO值及灭菌锅数）的设定应符合工艺及验证要求2检查灭菌过程查看灭菌操作程
24、序和管理要求检查灭菌过程监控系统控制和记录；应规定必要的措施防止未灭菌产品和已灭菌产品的混淆，如：每锅灭菌时在经验证确定的点位放置灭菌指示条，灭菌结束后，确认灭菌指示条的变色情况，应符合规定。3检查药液存放情况检查灌装结束到灭菌前存放时限要求，应符合验证时限：2.4.5除菌过滤序号检查内容检查方法与要求1检查过滤器情况查看过滤器的组装和记录过滤器的组装应符合工艺及验证要求；除菌过滤器使用前后是应经过完整性检测，数据符合要求；参考指南：使用电子批记录对除菌过滤进行自动控制：2.4.6失检序号检查内容检查方法与要求1检查灯检人员视力情况查看灯检人员体检记录人员视力能满足灯检岗位要求：2检查灯检人员
25、工作时长情况查看灯检人员休息的要求及执行情况灯检人员休息时间应符合文件及GMP要求：3检查灯检设备情况灯检设备应经过确认；检查设备参数设定（如照度）应符合工艺要求；4检查灯检操作规程应对灯检方法与标准、连续工作的时间作出规定；5检查灯检工序过程控制按工艺规程要求进行抽检，检查可见异物符合规定。2.4.7包装序号检查内容检查方法与要求1检查包装操作情况查看检查包装操作程序及批记录应对印刷包装材料的品种、版本号进行确认，对在线打印信息进行确认：印刷包装材料的领用流程应符合相关规定；三期信息打印应正确、清晰；药监码粘贴正常；能正常识别不良品；剔除装置运转正常，能剔除异常产品；参考指南:基于风险评估确
26、定清场点，使用人工智能技术进行清场；使用自动装箱设备进行产品装箱，使用自动投标系统投放合格证;采用打印信息影像检测系统确保外包装箱打印信息的准确：采用视觉检测设备检测产品完整性和缺支情况；2.5环境控制序号检查内容检查方法与要求1检查洁净区的环境监测情况查看相关文件、验证报告及记录洁净区的洁净度级别应经过验证，并符合相应的“静态”和“动态”标准；洁净区的环境监控状态，悬浮粒子和微生物应进行动态监测，并符合相应标准：环境监测结果应定期回顾和评估；高风险操作区应监测气流方向，包括单向流系统保护下的气流与设备的相互作用及人员进入操作时的气流流向，A级区的人员操作应平缓谨慎，防止气流回流，对产品产生不
27、利影响。2检查生产区温湿度、压差管理情况查看现场温湿度、压差压差、温湿度控制应符合法规和产品工艺要求；3检查生产区卫生管理情况查看房间清洁、消毒记录，洁净区应定期进行清洁和消毒，查看是否按照文件要求执行；应定期更换消毒剂；参考指南:电子化培训系统（如ISOTrain、BaxU）,可方便员工管理个人培训需求、系统自动记录培训、邮件提醒追踪培训完成情况、培训历史记录完整准确保存、报告功能便于管理下属培训情况：使用电子文件管理系统（如QualityDocs,TCU,受控表格系统）管理操作规程,工艺规程、放行相关表格等文件，批准、审核过程实现系统自动提醒及实时状态追踪；数据采集与监视控制系统（SCAD
28、A）,可实现实时数据采集及存储，参数实时控制：电子批记录，随着在流程自动化和无纸化制造等新技术方面的逐步推广，企业为了生产率的提升、同时符合质量的要求，驱动了企业电子批记录的实施。电子批记录系统的功能非常强大，可以对生产过程中的原辅料投料量进行自动计算，并判定是否满足称量限度要求；同时该系统可以和实验室LIMS系统对接，实现数据的自动转移：此外，在生产过程中，显示关键步骤的操作要求，只有该操作完成才可以继续后续的流程，并且可以实现生产数据的可追溯、易查找；自动化环境温湿度控制系统，可实现环境温湿度的数据采集及存储、监测及报警，实时控制；参数放行：欧盟和美国都提出了参数放行的概念，欧盟GMP附录
29、17参数放行中使用的“参数放行”定义基于欧洲质量组织的提议：“一种基于制造过程中所采集的信息以及与参数放行相关的特定GMP要求的符合性，确保产品符合预期质量的放行系统”。欧盟行业公认，一组全面的中间过程检验与控制比成品检验能更大程度地为成品符合质量标准提供保证。对于一些特定参数，可授权参数放行作为成品日常检验的替代方法。其中第3章节介绍了无菌产品参数放行的要求及使用范围：1.本章节仅针对成品日常放行检测中不包括无菌检验的参数放行。只有成功证明已经达到了预先确定的、经过验证的无菌条件，才能免除无菌检验。2 .如果证明批工艺正确操作的数据本身提供了充足的保障，即所设计和所验证的工艺能确保所交付产品
30、的无菌性，则可授权使用参数放行。3 .目前，只有在最终容器中进行终端灭菌的产品才能批准参数放行。4 .对于一个全新的产品，不宜采用参数放行，因为参数放行要求在一定时期具有令人满意的无菌检验结果。可能会存在某些情况，当从无菌保证角度来说，某个新产品仅是已有产品的微小变更，来自其他产品的现有无菌检验数据可视为相关支持数据。5 .在每一批产品放行前，还应确认下列项目： 所使用的灭菌器，完成了所有计划内的维护和日常检查。 所有的维修与改造都已得到无菌保证工程师与微生物学家的批准。 所有的仪器都已处于己校准状态。 灭菌器已经对产品装载程序进行了验证。6 .一旦批准了参数放行，一个批次的放行与否应以批准的
31、标准为基础。不符合参数放行标准的批次不得以成功的无菌检验结果为借口来放行。参考文献：欧盟GMP附录17参数放行（2002年Ol月生效）二、各类型“注射剂”产品特殊生产工艺步骤检查要点1 .最终灭菌大容量注射剂特殊生产工艺步骤检查要点（如适用）1.1 非“制袋-灌装”体的最终灭菌大容量注射剂特殊生产工艺步骤检查要点1.1.1打印内袋序号检查内容检查方法与要求1检查打印信息情况查看打印信息的一致性打印信息与注册一致性，批号、生产日期、有效期等信息准确性，留样记录，应双人复核：参考指南：启动影像识别系统，确保打印信息正确性及完整性；1.1.2灌斗支序号检查内容检查方法与要求1检查插塞情况检查插塞深度
32、是否符合要求，插塞异常报警控制情况；1.1.3夕卜袋包装序号检查内容检查方法与要求1检查外袋包装的情况查看产品完整性设备关键参数如封口温度、速度、压力等的关键工艺参数控制，验证情况；产品完整性测试与规程一致，检测结果符合规定。L2“制袋-灌装”体的最终灭菌大容量注射剂特殊生产工艺步骤检查要点1.2.1配液序号检查内容检查方法与要求1检查溶液情况送液时的送液温度以及过滤器前后的压差应与文件中要求的一致；检查药液的澄明度应符合要求：122灌装序号检查内容检查方法与要求1检查情况检重秤和影响仪应正常检出不良品：2检查物料存放情况印刷膜、接口、组合盖使用前的存放、标识应符合规定；3检查溶液袋三期信息检
33、查三期信息的打印是否清晰，批号及有效期是否符合公司的批号编制原则4检查灌装机焊接情况检查灌装机各工位（周边焊接、口管焊接、熔封）的运行参数（温度、压力、时间），与规程一致；无切割不良或焊接不良等异常情况：123灭菌序号检查内容检查方法与要求1检查灭菌图谱情况灭菌釜的打印图纸应清晰；检查灭菌布点情况取样的点位应符合冷点取样的原则，与SOP中规定的取样规则一致，取样规则应经过验证；1.2.4检查序号检查内容检查方法与要求1检查微孑的查机情况检查微孔检查机应经过验证且运行正常：检查微孔检查机能有效检出不合格品；检查产品对数情况。1.3最终灭菌大容量注射剂（输液瓶）特殊生产工艺步骤检查要点1.3.1洗
34、瓶序号检查内容检查方法与要求1检查洗瓶过程情况洗瓶过程应确认清洗用注射用水可见异物；洗瓶过程水温等参数的控制应符合要求；1.3.2胶3L铝盖清洗序号检查内容检查方法与要求I检查生产过程控制生产过程中对最终淋洗水可见异物应进行检查；铝盖、胶塞在清洗右.效期内使用：1.3.3配液序号检查内容检查方法与要求1检查配液系统情况配液系统的CIP、SlP应经过验证，与文件要求一致：1.3.4灌装序号检查内容检查方法与要求1检查灌装环境检查A级环境应满足洁净级别要求，层流应经过确认，运行状态正常：2.最终灭菌小容量注射剂（水针）特殊生产工艺步骤检查要点2.1称量序号检查内容检查方法与要求1检查FFU风速数据
35、检查FFU风速在线监测数据应符合要求；2检查生产用原辅料和工艺用水情况注射剂生产所使用的所有原辅料都要进行逐件鉴别确认；确认工艺用水的周期检验合格报告单；2.2配液序号检查内容检查方法与要求1检查过滤器情况确认过滤器使用正确及完整性，起泡点测试符合工艺规程要求：2检查配液过程中控情况药液PH值、溶解性、可见异物、色泽等符合工艺规程要求；待灌溶液含量、PH值等项目符合中间体质量标准要求2.3药液灌装序号检查内容检查方法与要求1检查灌封机环境检测情况确认灌封机在线风速监测、在线悬浮粒子监测、灌装过程沉降菌监测应符合规定；2检查药液情况开机后立即检查药液装量及高度；3检查灌装过程监控情况按规程规定的
36、频次及方法进行监控，监控要点为：外观、氮气保护、可见异物、装量、标识、滤膜、外观、放行审核；2.4灭菌、色水检漏序号检查内容检查方法与要求1检查色水检漏过程色水检漏过程的抽真空度控制应符合要求：2.5检漏序号检查内容检查方法与要求1检查检漏机参数设定情况检漏机参数设定应符合工艺规程要求，如电压值等：2检查微孔检查机检漏效果每次卷批使用前进行样品检漏测试，符合要求；2.6包装序号检查内容检查方法与要求1检查贴标工序标签领用、打印、规格、外观、使用、退料、销毁、物料平衡。标签完整、黏贴端正敷贴：入托数量准确，到位：己入托安瓶完整无破损，标签完整；2检查外包装待包装品外观完好，批号正确牢固；小盒批号
37、正确、清晰、无色差：说明书正确、完整：装药数量准确，方向一致；3检杳捆扎、塑封外观完好、捆包平整、数量准确、赋码清晰；4检查装箱/合箱装箱单内容准确，清晰；装箱数量准确、案头清晰、无色差；外箱批号打印正确、清晰：封箱粘贴平整、严密；打包端正牢固；3 .非最终灭菌小容量注射剂（水针）特殊生产工艺步骤检查要点3.1清洗&灭菌（罐及包材）序号检查内容检查方法与要求1检查湿热灭菌验证情况关键设备和容器的湿热灭菌验证，应符合规定；湿热灭菌的再验证频率，应符合规定：洁净蒸汽的确认，应符合规定；2检测湿热灭菌泄漏测试情况测试湿热灭菌泄漏测试的频率和记录：3检查容器灭菌后的状态生产和储存容器灭菌后是否保持正压
38、；参考指南：对生产用罐的清洗和灭菌，采用在线清洗/在线灭菌（CIP/SIP）系统；对不能经受高温灭菌的物料，使用过氧化氢灭菌仓（VHP）替代传统的酒精。3.2安部U铅背洗序号检查内容检查方法与要求1检查清洗情况清洗关键参数执行应符合规定；安甑瓶清洗、可见异物等检查，应符合规定：3.3安甑瓶灭菌除热原序号检查内容检查方法与要求1检查灭菌情况灭菌关健参数应符合规定；安瓶瓶灭菌除热原相关检查应符合规定：3.3配制序号检查内容检查方法与要求1检查罐上呼吸过滤器情况罐上呼吸过滤器的完整性测试及频率应符合规定；参考指南:使用电子批记录对配方工艺进行自动控制;4 .冻干粉针特殊生产工艺步骤检查要点4.1西林
39、瓶清洗序号检查内容检查方法与要求1检查清洗用水情况西林瓶清洗用水应符合工艺要求；2检查清洗情况清洗关键参数执行应符合规定；安瓶瓶清洗、可见异物等检查，应符合规定：清洗效果应符合要求：4.2西林瓶灭菌除热原序号检查内容检查方法与要求1检查灭菌情况灭菌关键参数应符合规定；灭菌除热原相关检查应符合规定：4.3胶塞清洗灭菌序号检查内容检查方法与要求1检查清洗情况清洗灭菌关键参数应符合规定；胶塞清洗灭菌相关检查应符合规定；4.4铝盖清洗灭菌序号检查内容检查方法与要求1检查清洗情况清洗灭菌关键参数应符合规定；铝盖清洗灭菌相关检查应符合规定；4.5灌装加塞序号检查内容检查方法与要求1检查无菌情况无菌操作、生
40、产线无菌保障应符合规定；2检查装量检测情况装量检测应符合规定；4.6冻干序号检查内容检查方法与要求1检查冻干情况冻干关键参数应符合规定：4.7轧盖序号检查内容检查方法与要求1检查轧盖情况轧盖设备设定的参数应符合规定；产品轧盖密封应符合规定5.分装粉针特殊生产工艺步骤检查要点5.1物料验收序号检查内容检查方法与要求1检查物料的传递方式物料传递方式应经过确认，证明可以有效去除物料内包装表面的微生物或颗粒。传递方式不应对物料本身产生不良影响；物料的无菌传递方式应根据物料的特性和工艺要求进行选择，如连续传递的隧道烘箱、双扉湿热灭菌器或干热灭菌柜等。当采用双扉灭菌设备传递时，应有联锁控制和报警系统，以防
41、止两侧的门同时打开，并保证无菌区一侧的门只有在灭菌程序完成后才可以打开；对于不能经过干/湿热灭菌的物品可以考虑其他合适的灭菌方式，如辐照、紫外照射等进行处理，并在进入无菌区前，使用适当的消毒剂对物料包装外表面进行处理后传入无菌室；无菌生产工艺用的药液可以由与无菌生产区相连的配液室提供，经过管道以除菌过滤的方式输入无菌区。传输管线和过滤器应考虑在线灭菌，无菌区内转移应有防止污染的措施，如使用层流车等；连接管道和设备时，应从高洁净级别到低洁净级别连接；5.2洗瓶序号检查内容检查方法与要求1检查洗瓶机应满足工艺需求检查洗瓶机验证文件：不锈钢、传送系统的速度应与隧道烘箱相适应、超声波清洗系统应能满足洗
42、瓶过程中对于瓶子可见异物的标准、排水系统应有放置倒流的装置、洗瓶机应有设备参数超标自动报警装置和关键参数超标自动急停装置；2检查玻璃瓶的使用应符合规定清洗过程应定期抽检以监测清洗效果，确保进入隧道烘箱前玻璃瓶可见异物检查合格；3检查清洗过程使用到的清洗介质经过检测确认；5.3灭菌（玻璃瓶）序号检查内容检查方法与要求1检查隧道烘箱情况检查隧道烘箱应满足工艺需求：检查隧道烘箱验证文件应满足无菌制剂GMP指南要求，明确预热段、高温段和冷却段温度满足要求；隧道烘箱内能够保持单向气流的A级环境并定期进行高效过滤器检漏，且各阶段间保持压差控制，与下一工序相连接处确保压差可防止交叉污染；隧道烘箱内各阶段空载
43、、满载温度分布一致性、热穿透和细菌内毒素和微生物挑战实验应满足标准要求，设备应能采集各阶段温度并记录；2检查玻璃瓶灭菌过程应定期抽检以监测清洗效果，确保进入隧道烘箱前玻璃瓶可见异物检查合格；清洗合格的玻璃瓶经过隧道烘箱灭菌后可见异物检查合格：3检查隧道烘箱腔室内情况洁净度标准应与下一工序需要的环境标准相适应：5.4股塞灭菌序号检查内容检查方法与要求1检查灭菌柜情况灭菌柜胶塞灭菌后干燥时间经过确认能够满足胶塞水分标准要求；灭菌柜应装有0.22m呼吸器以避免交叉污染；2检查清洗效果检查灭菌后应抽检以检测清洗效果：3检查灭菌后的储存、转运情况灭菌物经过灭菌后的储存、转运应满足使用要求，如放置于A级层
44、流下或层流车或密闭转运容器内进行暂存和转运，避免灭菌后被污染和交叉污染；5.5分装、压塞序号检查内容检查方法与要求1检查分装人员情况分装人员应通过更衣确认且通过模拟分装验证，具有参与分装工序操作资格；2检查分装机设备情况该设备与待分装物料直接接触部位应均可拆卸进行灭菌或可进行在线灭菌，螺杆式分装机应设有故障报警和急停装置且应易拆卸和清洗3检查分装过程应定时进行装量检查；在分装开始和结束时或分装速度调整时应增加装量监测频次；4检查模拟分装验证情况检查模拟分装验证文件应考察高风险的无菌操作工序，如设备（或管道）的无菌连接、无菌容器的转运和更换、分装等关键操作，且应涵盖每一个无菌操作的工序；应结合生产工艺和灭菌方式选择适合的模拟介质；无菌工艺模拟灌装数量应足以保证评价的有效性及完成模拟方案中设计的各种干预活动，应通
