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1、1,血浆置换在危重病中的应用,2,血浆置换,血液净化技术的一部分Pheresis：源于希腊语，意为去掉全局中的一部分；Plasmapheresis：意为从“全血中去除血浆”；Therapeutic Apheresis：治疗性血液成分分离技术Abel于1914年在“用回输血球法去除血浆”的报道中首次提出血浆分离（Plasmapheresis）一词1948年Cohn研制成了世界上第一台离心式血浆分离机,John J.Abel,3,18世纪中期放血器具,欧洲中世纪放血疗法,4,血浆置换（Plasma Exchange PE；Plasmapheresis PP）,方法：离心沉淀、膜式滤过分离或免疫吸附
2、目的：清除血液中的致病物质，达到治疗目的,血浆分离器：将血液有形成分与血浆分开 血浆成份分离器：将血浆非选择性或选择性地分离 弃去，同时清除血浆中的致病成分血浆的有形成分以及所补充的平衡液和人体白蛋白回输体内,5,血浆置换作用机理,非特异性治疗：清除血浆中的致病物质（如免疫复合物、抗体、抗原、补体、细胞因子）补充缺乏的血浆因子清除炎症介质增强免疫调节作用改善内皮网状系统功能,6,肾脏病循环致病因子（1）,循环致病因子 肾脏疾病抗体 抗GBM抗体 Goodpasture综合征 抗GBM相关性肾小球肾炎 抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)ANCA相关性肾小球肾炎(PR-3、MPO-ANCA)坏死性血
3、管炎 抗ds-DNA抗体 狼疮性肾炎循环免疫复合物 狼疮性肾炎 IgA肾病 紫癜性肾炎冷球蛋白 冷球蛋白血症巨球蛋白 巨球蛋白血症,7,循环致病因子 肾脏疾病低密度脂蛋白 肾小球局灶节段硬化骨髓瘤蛋白 骨髓瘤管形肾病淀粉样蛋白 淀粉样变性栓塞因子 抗2-GPI抗体 抗心磷脂抗体综合征 狼疮抗凝复合物 抗心磷脂抗体炎症因子（细胞因子）SIRS（急性肾功能衰竭）毒性因子 Verotoxin,vWF 溶血尿毒症综合征 内毒素 SIRS（急性肾功能衰竭）细胞毒因子 同种异体肾移植排斥反应,肾脏病循环致病因子（2）,8,血浆置换技术,单膜血浆置换（SPP）双膜滤过血浆置换（DFPP）冷沉淀滤过（CSF）
4、血浆吸附（PA）血液吸附（BA）,9,方法 配体或分离器 清除或吸附物质,单膜血浆置换双膜滤过血浆置换冷沉淀滤过 血浆吸附血液吸附（BA）,离心血浆分离器血浆成分分离器（最大孔径0.010.06m）血浆成分分离器及冷旋管苯丙氨酸（phenylalanine）硫酸葡聚糖（Dextran sulfate）蛋白C多粘菌素B(polymyxinB),自身抗体CICCIC、自身抗体大分子球蛋白、冷球蛋白、单克隆球蛋白、混合性球蛋白抗ds-DNA抗体、CIC抗ds-DNA抗体、CIC抗心磷脂抗体、低密度脂蛋白IgG自身抗体、IgG/CIC内毒素,血浆置换技术,（SPP）,（DFPP）,（CSF）,（PA）
5、,10,单膜血浆置换(SPP)（1）,血浆分离器：将分离出来的血浆排除置换同等量的新鲜冰冻血浆(FFP)、冷沉淀上清液血浆(CSP)、生理盐水和人体白蛋白溶液，并与血浆有形成分一同回输体内,11,血管内血浆容量,血容量监视器,血浆分离器,补充液,弃去的血浆,单膜血浆置换示意图,血液泵,血浆泵（分离）,血浆泵（返降）,12,双膜血浆置换(DFPP)（1）,血浆分离器（第一滤器）：分离出来的 血浆再通过血浆成分分离器（第二滤器、膜孔更小）：分子量大的蛋白质除去，留下分子量小的白蛋白+补充液（生理盐水白蛋白溶液）输回人体,13,血管内血浆容量,血容量监视器,血浆分离器,血浆成分分离器,补充液,弃去的
6、血浆,双膜血浆置换示意图,血液泵,血浆泵（分离）,血浆泵（返回）,14,血浆置换方法（1）,血管通路的建立抗凝：无出血倾向者肝素剂量是常规血透的2倍初始剂量为4060u/kg维持剂量1000u/h监测凝血时间出血倾向：低分子量肝素(LMWH)：500010000u枸橼酸盐(ACD)：应注意补钙，并监测血钙浓度,15,置换血浆=Kg 1/13（1-HCT/100）置换液的组成：单膜：新鲜冷冻血浆 双膜：少量5%人体白蛋 5%人体白蛋白 白和生理盐水 贺氏代血浆、晶体液 冷沉淀上清液血浆血浆蛋白：增加白蛋白；凝血因子缺乏：增加新鲜血浆；高粘滞状态时：增加晶体含量,血浆置换方法（2）,16,血浆置换
7、副作用,与血管通路有关：血肿，气胸，出血 与操作有关：胶体渗透压、低血压，水肿，丢失血液 成分，消毒剂（氯化乙烯）有关的 超敏反应 与抗凝有关：出血，堵塞，低钙 与过敏反应有关：皮疹，喉头水肿，休克 与输注血浆有关：高血容量或心律失常 肝炎，爱滋病与其它输血相关的疾病及其感染,17,血浆置换在危重病中应用(1),灾难性抗心磷脂抗体综合征（CAPS）血栓性微血管病变溶血性尿毒症综合征血栓性血小板减少性紫癜 HELLP综合征异常球蛋白血症多发性骨髓瘤 冷球蛋白血症 高粘滞综合征Goodpasture 综合征及抗GBM相关性肾炎，新月体肾炎,Plasmapheresis HUMANA 2003,18
8、,巨球蛋白血症重症类风关重症狼疮性肾炎原发性系统性血管炎韦格氏肉芽肿 显微镜下多小血管炎重症黄疸，胆汁淤积白血病,血浆置换在危重病的应用(2),Plasmapheresis HUMANA 2003,19,急性脱髓鞘性多发性神经炎（Guillain-Barr Syndrom GBS）重症肌无力（MG）慢性复发性多神经元病变(CRP)硬皮病常规治疗无效多发性肌炎慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根炎(CIDP),血浆置换在危重病的应用(3),Plasmapheresis HUMANA 2003,20,可能有效的疾病,肌萎缩性侧索硬化症（ALS）多发性运动神经元病变（MMN）多发性硬化（MS）特发性血小板
9、减少性紫癜（ITP）,Plasmapheresis HUMANA 2003,21,截止1998年，法国血浆置换人次：14,183人，126,770人次，每人平均8.39.3人次,血浆置换资料(法国)（Apheresis Registry in France）,Korach J-M et al Therapeutic Apheresis 2000;4(3):207,血浆置换占总血液净化比例,22,血浆置换在肾脏病领域的应用,23,溶血性尿毒症综合征血栓性血小板减少性紫癜,24,TTP/HUS,PE主要清除:ULvWF（MW20103/KD）vWF裂解酶（vWF CP，ADAMST13）抑制因子循
10、环免疫复合物抗内皮细胞抗体？,25,TTP/HUS研究,参数 Rock et al.(n=57)Henon et al.(n=56)血浆置换 FFP置换前9天置换7天 FFP置换 FFP总量 21.57.8L 15ml/kg加人体白蛋白 稀释45ml/kg 有效（n）49 16 失败（n）2 3输血浆 FFP置换前9天置换7天 输FFP FFP总量 6.7 3.3L 15ml/kg 有效（n）43 11 失败（n）8 8 死亡率 4%19%,提示：大血浆容量治疗效果较佳,Rock G et al Brit J Haematol 1996;94:383Henon PH et al Presse
11、Medical 1991;20:1761,26,Rock et alPE血浆量大，PT血浆量小，有效率高，死亡率低Henon et alPE和PT血浆量相同，有效率低，死亡率高 说明：置换血浆量越大，效果越佳,TTP/HUS研究,Rock G et al Brit J Haematol 1996;94:383Henon PH et al Presse Medical 1991;20:1761,27,例数：102例患者 方法：每次3.0血浆容量，观察6个月 结果：PE组缓解率、生存率较输血浆组 效果佳缓解率：78 Vs 31生存率：78 Vs 50,血浆置换(加拿大)（Canadian Aphe
12、resis Group）,28,TTP/HUS(德国)（Elvira Rthele）,1997.6-1999.6，35例病人入选，随访2年基础治疗甲基强的松龙 1.5mg/kg p.o.或 IV5天后改为 0.2mg/kg/日输FFP 50mg/kg+500ml 5%人体白蛋白生理盐水,Elvira Rthele et al Therapeutic Apheresis 2000;4(5):327,29,TTP/HUS（Elvira Rthele 研究）,A组 随机分组 B组FFP（20例）CSP（15例）血浆置换 50ml/kg血浆500ml 5人体白蛋白生理盐水 min：5次置换 max：1
13、0次置换 时间：714天 血小板150,000/ml停止置换,Elvira Rthele et al Therapeutic Apheresis 2000;4(5):327,30,血浆置换（n18）,死亡（2）,复发（2）,未复发（5）,复发（5）,未复发（6）,CSP（7）,FFP（11）,死亡（2）,死亡（0）,死亡（0）,Elvira Rthele et al Therapeutic Apheresis 2000;4(5):327,31,结论：TTP/HUS用CSP-PE比FFP-PE效果更好，在冷沉淀液中可去除vWF因子 试验终点：存活率、复发率、对PE的需求（时间、容量、次数）随访时
14、间：2年,Elvira Rthele et al Therapeutic Apheresis 2000;4(5):327,Elvira Rthele 研究,32,原发性和继发性TTP/HUS血浆置换治疗结果（U.S.A Data）,作者 病人总数 有效数 死亡率 复发(%)(%)Bell 1991(51)78 70 10.3 64Roberts 1991(52)14 12 14.3 29Hayward(50)52 48 8.0 21Elkins 1996(33)11 9 18.2 25Sarode 1997(46)70 60 14.3 18Gerge 1998(44)169 138 18.4
15、Bandarenko 1998(43)a 115 102 10.4 37Ramanan 1999(54)15 13 13.3 40Lara 1997(55)122 110 9.8 13Dervenoulas 2000(45)48 43 10.4 22.5Total 694 605 12.7 30,Baeyer Therapeutic Apheresis 2002,6(4):320,33,妊娠相关性TMA,合并系统性红斑狼疮合并抗心磷脂抗体综合征弥漫性血管内凝血急性脂肪肝,Guideline British Journal of Haematology,2003,120:564,血栓性血小板减少
16、性紫癜溶血尿毒症综合征HELLP综合征先兆子痫、子痫,34,妊娠相关性TTP/HUS与血浆置换,妊娠周期 疾病 血浆置换/输FFP 分娩整个妊娠周期 TTP/HUS 必需 胎儿有可能死亡（32周）产后 持续性HELLP 必需产后 TTP/HUS 必需,Baeyer Therapeutic Apheresis 2002,6(4):320,35,TTP PE治疗Guideline（1）（American Association of Blood Banks AABB）,TTP起病时推荐应用PE（EBM A级，Level Ib）理想的情况是在起病24小时内进行（EBM C级，Level IV）冷沉淀
17、上清液血浆比新鲜冷冻血浆更有效（EBM B级，Level III）应每日行血浆置换直至临床症状及生化指标缓解后2天（EBM C级，Level IV）,36,难治性TTP推荐使用去ULvWF因子的血浆置换：如冷沉淀上清液血浆或S/D血浆（EBM C级，Level IV）重症TTP应加强血浆置换治疗（EBM C 级，Level IV）肿瘤相关性TTP/HUS以及BMT相关性TTP/HUS血浆置换效果不佳，应推荐使用葡萄球菌蛋白A免疫吸附（PAIA）（EBM C级，Level IV）,TTP PE治疗Guideline（2）（American Association of Blood Banks A
18、ABB）,37,抗肾小球基底膜病,38,抗肾小球基底膜病（1）,抗GBM介导肾小球肾炎、Goodpasture综合征血清中循环抗体对抗28KD抗原(Goodpasture 抗原）此抗原存在于IV型胶原链的非胶原区域血清中检出抗GBM抗体病理：IgG、C3线状沉积于肾小球和肺毛细血管基底膜,Takashi Hasada Therapeutic Apheresis,1998,2(3):193,39,Takashi HasadaSPP 或 DFPP联合激素免疫抑制剂治疗效果显著SPP 29次，DFPP 47次起病一个月内早期置换PE能清除抗GBM抗体、补体，使抗GBM，补体水平，进而使Scr，改善肾
19、功能,抗肾小球基底膜病（2）,Takashi Hasada Therapeutic Apheresis,1998,2(3):193,40,RPGN行PE治疗（透析依赖）,临床试验 严重指数 TPE 非TPEMauri et al.1985(44)Scr9 初始Scr（病人数）13.5(6)13.1(5)3年后Scr 8.7b 13.4Glockner et al.1988(45)透析依赖 初始Scr（病人数）7.4(8)9.2(4)6月后Scr 1.7b 5.5Pusey et al.1991(46)透析依赖 初始透析病人数 11 8 12个月后摆脱透析病人数c 10 3Cole et al.
20、1992（47）初始透析病人数 4 7 12个月后摆脱透析病人数 3 2,b P0.05,c P0.05 TPE Vs no TPE 所有研究均同时使用激素和免疫抑制剂治疗,Kaplan AA Therapeutic Apheresis,1997,1(3):258,41,系统性红斑狼疮,42,重症狼疮性肾炎（1）,清除循环中自身抗体：抗ANA、抗DNA抗体（抗双链、单链DNA抗体）、循环免疫复合物、免疫球蛋白（IgG）、补体、T细胞激活调节因子清除单核-巨噬细胞系统封闭因子改善内皮网状细胞系统细胞Fc-受体缺陷改善内皮-网状系统细胞功能和巨噬细胞功能改善脾功能障碍,43,随机对照试验：86例组
21、织学证实：重症 LN对照组：口服强的松口服CTX试验组：口服强的松口服CTX 血浆置换，每周三次，每次 3-4升，维持四周,重症狼疮性肾炎（2）,Lewis EJ Therapeutic Apheresis,1999,3(2):172,44,结果：试验组 Vs 对照组抗ds-DNA抗体免疫复合物 明显降低冷球蛋白临床表现存活率肾衰发生率 无明显差异到达终点率减少蛋白尿,重症狼疮性肾炎（3）,Lewis EJ Therapeutic Apheresis,1999,3(2):172,45,PE组平均Scr有所升高，非PE组相对稳定PE组25进展至ESRD，非PE组17（两组病情演变及进展恶化程度相
22、似）,重症狼疮性肾炎（4）,Lewis EJ Therapeutic Apheresis,1999,3(2):172,46,总结：重症LN行PE可使自身抗体，特别是抗ds-DNA滴度明 显下降 PE快速清除LN自身抗体，易引起单克隆B细胞反弹，加重狼 疮肾损害 PE对肾功能的改善以及缓解死亡率方面并不比常规 激素免疫抑制剂效果佳,重症狼疮性肾炎（5）,Lewis EJ Therapeutic Apheresis,1999,3(2):172,47,重症狼疮性肾炎（6）,PE尚不能被推荐为治疗重症LN的常规治疗方法 仅推荐使用于重症 LN合并 APS、TTP/HUS或冷球蛋白血症，或者重症LN肾功
23、能衰竭维持透析 患者,Lewis EJ Therapeutic Apheresis,1999,3(2):172,48,ANCA相关性肾小球肾炎（1）,韦格氏肉芽肿（Wegener Granulomatosis，WG）显微镜下多小血管炎（MPA）为寡免疫复合物肾小球肾炎，肾小球无免疫球蛋白和补体沉积，血清ANCA（）若无治疗，80进展至终末期肾衰竭（ESRD）,49,多中心临床试验:ANCA（）的RPGN临床进展和肾功能恢复情况在免疫抑制剂PE组Vs常规免疫抑制剂组无差异,ANCA相关性肾小球肾炎（2）,Cole et al Am J Kidney Dis 1992;20:261Takashi
24、Hasada Therapeutic Apheresis,1998,2(3):193,50,多中心临床试验:PE不改善非抗GBMRPGN肾功能以及对血透的需求 对于透析病人以及危重肾衰患者PE组肾功能恢复比非PE组佳,ANCA相关性肾小球肾炎（3）,Cole et al Am J Kidney Dis 1992;20:261Takashi Hasada Therapeutic Apheresis,1998,2(3):193,51,48例ANCA（）的RPGN患者：对于Scr500mol/L，PE组与常规治疗组无差别（PE组：25例4L9次免疫抑制剂）对于维持透析病人，PE组效果佳,ANCA相关
25、性肾小球肾炎（4）,Pusey CD et al Kidney Int 1991;40:757Kaplan AA Therapeutic Apheresis,1997,1(3):258,52,对于透析病人：PE透析组：肾功能恢复 10/11 例非PE组：肾功能恢复 3/8 例P=0.04,ANCA相关性肾小球肾炎（5）,Pusey CD et al Kidney Int 1991;40:757Kaplan AA Therapeutic Apheresis,1997,1(3):258,53,难治性FSGS,难治性FSGS、部分MCD血清中存在循环通透蛋白(T细胞原性因子、X 因子)使肾小球基底膜
26、对蛋白质通透性增加 1525FSGS移植后复发循环通透蛋白分子量：100，000 Daltons，为非免疫球蛋白血浆置换以及ProteinA免疫吸附（PAIA）能减少FSGS蛋白尿,The CARI Guideline Prevention and Progression of Kidney Disease 2003,8,54,难治性FSGS,PP清除循环通透因子Mitwalli et al：11例难治性FSGS，行17次PE，联合PredCTX治疗：8例（73）蛋白尿减少，肾功能稳定6例（54）随访27个月，蛋白尿全部或部分转阴，肾功能稳定蛋白尿未缓解者均进入肾功能衰竭,Kaplan AA
27、Therapeutic Apheresis,1997,1(3):258The CARI Guideline Prevention and Progression of Kidney Disease 2003,8,55,移 植,移植前超敏患者，血中抗HLA抗体（细胞毒抗体），或群体反应性抗体（PRA）血浆置换或免疫吸附（PAIA）指征临床试验：常规6次血浆置换，同时使用CTX和甲基强的松龙治疗，可使高敏患者移植成功率达86二项RCT研究：PE对移植后血管排斥反应无作用,Kaplan AA Therapeutic Apheresis,1997,1(3):258Takashi Hasada Ther
28、apeutic Apheresis,1998,2(3):193,56,多发性骨髓瘤：骨髓瘤管型肾病（1）,清除轻链以及异常增生的球蛋白、本-周氏蛋白，PE较单纯透析效果佳RCT资料：PE结合化疗能使肾功能恢复，并提高生存率Johnson et al：PE比单独化疗更快、更显著降低骨髓瘤蛋白,Johnson et al Arch Intern Med 1990;150:863Drew MJ Therapeutic Apheresis 2002,6(1):45,57,多发性骨髓瘤：骨髓瘤管型肾病（2）,29例随机入选病人，治疗前Scr11mg/dl 15例患者13例连续5次PE肾功能恢复正常（平均
29、Scr2.6mg/dl）14例未行PE者仅2例恢复肾功能（P0.01）,Kaplan AA Therapeutic Apheresis,1997,1(3):258,58,Zuchelli et al.1988依赖透析的MM患者连续行PE治疗后30天内大多能恢复肾功能2/3患者达1年存活率非PE透析组仅1/3达1年存活率PE应每日进行，并且与透析、化疗同时进行,多发性骨髓瘤：骨髓瘤管型肾病（3）,Zuchelli et al.Kidney Int 1988;33:1175,59,异常球蛋白血症 巨球蛋白血症,症状严重伴并发症时推荐PE，如：神经病变、高粘滞综合征、骨痛、肾功能衰竭单次血浆置换可清
30、除35的IgM，并可使血液粘滞度下降5060因80的IgM存在于血管内，一次置换可维持46周PE并不能作为长期治疗措施，而应结合化疗短期应用,British Society for Haematology 2000;2 Guidelines on diagnosis and therapy,60,神经科应用,61,美国神经病学学会（American Academy of Neurology）血浆置换评估概要（1）,重症Guillain Barr 综合征慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根炎伴意义未知的单克隆球蛋白增高的多神经病变IgG/IgA型IgM型重症肌无力 手术前准备 及危象时,确定确定确定探
31、讨确定,I级I级I级I级III级,A级A级A级C级,疾病 定义 质量 强度,American Academy of Neurology Assessment of Plasmapheresis,62,美国神经病学学会（American Academy of Neurology）血浆置换评估概要（2）,疾病 定义 质量 强度,Lambert-Eaton肌无力综合征Refsum病获得性神经肌张力增高Stiff-man综合征冷球蛋白血症性多发性神经病变系统性红斑狼疮中枢神经系统受累急性播散性脑脊髓炎多发性硬化,可能有用探讨探讨探讨探讨探讨探讨可能有用,II/III级III级III级III级III级III级III级I/II级,American Academy of Neurology Assessment of Plasmapheresis,
