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1、2型糖尿病的胰岛素强化治 疗,问 题,胰岛素强化治疗的概念胰岛素的生理2型糖尿病的发病机理2型糖尿病的治疗2型糖尿病强化治疗的方法2型糖尿病强化治疗的意义,问 题,胰岛素强化治疗的概念胰岛素的生理2型糖尿病的发病机理2型糖尿病的治疗2型糖尿病强化治疗的方法2型糖尿病强化治疗的意义,一、糖尿病强化治疗的概念,糖尿病强化治疗是指胰岛素强化治疗，是近年提出的一种胰岛素的使用方法。经常监测血糖并且每天注射3-4次胰岛素或使用胰岛素泵24小时连续输注治疗，更容易把空腹血糖及三餐后的血糖水平控制在正常或接近正常水平，并可延迟或防止糖尿病患者心、脑、肾、视网膜及神经等各系统并发症的发生，使糖尿病患者的死亡率
2、明显下降，健康水平有很大的提高，生活质量也将有明显提高和改善的治疗手段。,糖尿病强化治疗的优点,（1）强化血糖控制，能够防止或延缓糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病及神经病变（慢性并发症三联征）的发生和发展。（2）在血糖良好控制的基础上，强化治疗可以产生较为积极的影响，可以使与糖尿病相关并发症的危险性明显降低。（3）由于促进高血糖症状的缓解，改善血脂水平，强化治疗可以减少葡萄糖和血脂的毒性作用和改善胰岛素抵抗作用。（4）可使一些糖尿病患者受损的胰岛B细胞功能得到不同程度改善和恢复。,问题,胰岛素强化治疗的概念胰岛素的生理2型糖尿病的发病机理2型糖尿病的治疗2型糖尿病强化治疗的方法2型糖尿病强化治疗的
3、意义,胰岛素生理,胰腺约含2550万个胰岛，总重量约1克；每个胰岛直径约40400um，包含四种细胞：A细胞，占胰岛细胞25%胰升血糖素 B细胞，占胰岛细胞60%胰岛素 生长抑素（）细胞生长抑素（抑制上述两种激素分泌）胰多肽（PP）细胞胰多肽（抑制胰酶分泌）。上述四种细胞占胰岛细胞总量的95%98%。另外还有 D1 VIP样舒血管肠肽 Ec5-羟色胺 胎儿胰岛内尚有分泌胃泌素G细胞胃泌素,胰岛内几种细胞之间的相互关系,胰岛作为一功能单位岛内几种细胞所分泌的激素相互制约、相互影响以调节代谢内环境的恒定，一旦这种调节失灵或紊乱，都会导致或加重糖尿病的高血糖。,胰岛素分子结构,前胰岛素原109个氨基
4、酸组成。胰岛素原86个氨基酸组成。胰岛素51个氨基酸组成。胰岛素 由51个氨基酸组成，酸性，等电点5.3；由A链和B链组成，A链21个氨基酸、B链30个氨基酸组成。C肽是由31个氨基酸组成的连接胰岛素A链和B链的连接肽，与胰岛素等分子分泌。,健康人全天血糖和胰岛素的变化,11.1,8,胰岛素的释放,每日分泌约2mg(50u)胰岛素，占储存总量的约1/5。基础胰岛素1u/小时，共24u，基础胰岛素呈脉冲式分泌，5秒钟分泌一次。三餐后负荷量总量约24u。胰岛素原占1530%（活性近为真胰岛素的1015%）。空腹胰岛素水平520U/ml。口服葡萄糖后浓度可以升高510倍。首经门静脉时，在肝脏大约40
5、50%的胰岛素被降解。,胰岛素注射葡萄糖或进餐时分泌时相,静脉注射25克葡萄糖：第一时相 1分钟开始升高，35分达高峰。血糖维持5.5mmol/L，出现第二相分泌，第二时相 3060分钟达高峰。进餐后810分开始升高，3045分达高峰，90120恢复到基础值。,胰岛素分泌时相,时间(分钟),0,20,40,60,80,100,0,30,60,90,第一时相,第二时相,静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌,葡萄糖,血浆胰岛素U/L,胰岛素的代谢与分解,结合：胰岛素不与血浆蛋白结合，但与胰岛素抗体结合，这种结合使血浆胰岛素的作用时间延长。半衰期：4-5分钟。清除：主要在肝脏和肾脏清除流经肝脏的胰岛素约40
6、%被摄取并被代谢分解肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为6:3:2,胰岛素的生物学效应,胰岛素是一种促进合成代谢的激素 促进：葡萄糖进入细胞进行氧化，降低血糖；氨基酸、脂肪酸、K+、Mg+进入细胞；肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合成。抑制：糖原分解；糖异生；脂肪或蛋白质分解；酮体产生。,问题,胰岛素强化治疗的概念胰岛素的生理2型糖尿病的发病机理2型糖尿病的治疗2型糖尿病强化治疗的方法2型糖尿病强化治疗的意义,2型糖尿病发病机理,2型糖尿病的两大发病机制,胰岛素抵抗,胰岛素分泌受损,第一时相胰岛素反应缺失胰岛素脉冲分泌受损,细胞衰减期,细胞衰竭期,2型糖尿病发病机理,2型糖尿病发病机
7、理主要包括胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷二个方面。胰岛素抵抗从糖尿病超早期就开始，并贯穿病程全过程。胰岛素分泌缺陷的表现主要包括：1、胰岛素对葡萄糖刺激的第一相分泌丧失；2、第二相延缓；3、对葡萄糖刺激的感知丧失或反应迟钝；4、胰岛素分泌的脉冲数、频率、振幅变化及其节律紊乱等，以至胰岛素水平与血糖水平不同步，导致糖代谢紊乱。其中糖毒性和脂毒性在糖尿病发生和发展过程中发挥重要作用。,健康者胰岛素分泌特点,胰岛素分泌为搏动式分泌。进餐后胰岛素分泌迅速增加,使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内。两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态 餐时胰岛素分泌对维持24小时血糖控制非常重要。,2型糖尿病患者胰岛
8、素分泌特点,1、24小时胰岛素分泌总量与健康者相似；2、胰岛素分泌搏动小而不规则；3、缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答；4、餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低，两餐间不恢复到基础状态；5、对其它胰岛素分泌促进剂反应正常，葡萄糖增效作用降低或者消失；6、胰岛素原分泌增加（正常人2%，T2DM达5%8%）。,胰岛素第一时相快速释放的意义,1、抑制肝葡萄糖产生：直接作用于肝脏，抑制肝糖输出；抑制脂肪分解，限制游离脂酸进入肝脏；抑制胰高血糖素分泌。2、减轻餐后血糖上升。3、减轻后期的高胰岛素血症。一相释放消失是2型糖尿病的早期缺陷，导致餐后血糖升高和餐后胰岛素继发性升高。,2型糖尿病
9、患者胰岛素分泌第一时相缺失,正常人,2型糖尿病人,20g 葡萄糖,胰岛素,正常人,IGT/糖尿病,时间(分),Adapted from Grodsky GM.Diabetes 1989;38:673678,15,45,75,105,0:00,5,胰岛素分泌模式,800,6am,时 间,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,700,600,500,400,300,200,100,胰岛素分泌速率(pmol/min),健康人,T2DM,1相分泌抑制肝糖生成,早期对葡萄糖刺激敏感性的选择性丧失,2型糖尿病,-健康对照,60,40,20,0,-60,10,0,5,分钟,精氨酸 2.5g,-
10、60,10,0,5,葡萄糖 20g,葡萄糖毒性,由于B细胞功能下降等因素导致的高血糖会反过来作用于B细胞，导致B细胞功能的进一步下降，如此产生恶性循环，使患者的血糖持续升高，这就是所谓的葡萄糖毒性。是2型糖尿病患者胰岛B细胞功能障碍的重要原因之一。所以保护2型糖尿病胰岛功能的重要手段是减弱葡萄糖毒性。葡萄糖毒性的发生机理：1、过高的血糖加速了B细胞的凋亡。实验表明：培养在葡萄糖浓度为11.1mmol/L的培养基中B细胞的凋亡速度是糖浓度为5.5mmol/L培养基的2.4倍，同时，高糖中B细胞的增殖速度下降了42%。,2、高血糖引起的胰岛内蛋白质糖基化的淀粉样物质沉积。糖毒性造成的B细胞功能障碍
11、早期是可逆的，随着时间的延长，B细胞的损害即不可恢复。所以，应该在可逆阶段及时降低血糖，尽快解除糖毒性，使B细胞功能尽早恢复。,高葡萄糖抑制细胞胰岛素基因表达,0 2 4 6 8 10 12 14 16葡萄糖刺激时间（天）,1.00.80.60.4 0.2,Ins/beta-actin mRNA,2.2mmol/L5.5mmol/L11.1mmol/L16.7mmol/L33.3mmol/L,脂毒性,脂毒性即脂肪异常沉积于非脂肪组织内，造成所沉积的组织功能障碍。脂毒性在2型糖尿病发生、发展及并发症的形成中具有重要意义。2001年ADApter大会的Benting奖得主McGarry教授建议将2
12、型糖尿病称谓“糖脂病”。脂毒性机理：异常升高的游离脂肪酸（FFA）水平是造成2型糖尿病脂毒性的重要原因，研究表明：FFA短期内对B细胞的作用是刺激其分泌较多的胰岛素，但长期的高浓度FFA刺激会使B细胞分泌胰岛素水平下降，其原因是FFA促进B细胞的凋亡。,脂毒性的干预：防治脂毒性应从下方面进行干预：生活方式干预；噻唑烷二酮类药物使用；二甲双胍：该药可通过逆转高水平FFA对胰岛B细胞分泌的影响而减低脂毒性，恢复B细胞功能；他汀类和贝特类调脂药物：可以通过降低TC、TG水平而降低血脂，改善脂毒性。糖尿病人良好的血脂控制水平是：TC1.1mmol/L,LDL2.5mmol/L。,2型糖尿病病理生理及临
13、床特点,起源于胰岛素抵抗，胰岛B细胞分泌胰岛素由代偿性分泌增多相对不足显著不足，是每个病人必然的病理变化过程。传统的治疗方法是：开始可不用口服降糖药用口服降糖药最终都要用胰岛素治疗。现在提倡尽早使用胰岛素治疗以更好的控制血糖、干预糖尿病病情进展.,2型糖尿病胰岛B细胞功能渐进性衰退,年数,0,20,40,60,80,100,B-细胞功能(%),10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,1,2,3,4,5,6,B细胞功能衰退可作为一种程序成为DM演变过程的一部分，由基因决定。,在发病前约10年B细胞功能已经开始下降,B细胞功能50%,B细胞功能30%,每年以4-6%下降,2009年ADA会议
14、研究报告,Whitehall研究在基线时纳入了6 538个没有糖尿病的个体。入选者71%是男性。基线的年龄范围是3565岁。研究者在糖尿病诊断前平均随访了9.7年，最长随访了13年，测定了空腹和糖负荷后2h血糖、胰岛素敏感性和B细胞功能。在随访中，505个糖尿病病例被诊断，49.1%的诊断基于口服糖耐量试验。除了胰岛素分泌在随访中没有改变外，所有的代谢指标测定都遵循线性趋势。在糖尿病诊断前3年开始FBG以“陡直的二次方的速度增加”。基线FBG平均是5.8mmol/L，增加到7.4mmol/L。负荷后2h血糖同样快速增加，从基线时的7.6mmol/L，3年后增加到11.9mmol/L。胰岛素抵抗
15、在诊断前13年已经明显存在，但在大约4年前增加速度开始加快，在诊断1年有非常快速和非常陡直的增加，胰岛素敏感性在诊断前5年陡直地降低到86.7%。B细胞功能在诊断前1 3年开始表现出代偿性增加。在诊断前3-4年，B细胞功能从85.0%增加到诊断时的92.6%，在糖尿病确诊后减少到62.4%。,2型糖尿病胰岛细胞功能演变的四个时期,1期（细胞功能代偿期）血糖正常 高胰岛素血症 细胞结构及胰岛素基因表达正常 2期（细胞功能轻度失代偿期、IGT/IFG）血糖异常 1相分泌基本消失 胰岛素mRNA水平及细胞储存的胰岛素量正常3期（细胞功能重度失代偿期，糖尿病）高血糖症 胰岛素mRNA水平及细胞储存胰岛
16、素量减少4期（细胞功能完全失代偿期）重度高血糖 对促泌剂无效 细胞合成及分泌功能基本丧失,口服药物疗效逐渐下降的 主要原因-B细胞功能减退,3年后50的患者 需要联合治疗9年后75的患者 需要联合治疗,2型糖尿病B细胞缺陷,胰岛素分泌缺陷：胰岛素脉冲式分泌的异常：高频脉冲幅度减低，规律性减退；其次昼夜脉冲规律性减退。葡萄糖刺激的胰岛素分泌模式改变：选择性丧失对葡萄糖的敏感性；病程早期以1相分泌缺失为特征。胰岛素原不能有效转换为真胰岛素。,问题,胰岛素强化治疗的概念胰岛素的生理2型糖尿病的发病机理2型糖尿病的治疗2型糖尿病强化治疗的方法2型糖尿病强化治疗的意义,糖尿病治疗的任务,昼夜24h的血糖
17、周期变化1天5期，包括：上午、下午、睡前，前半夜和黎明期五个血糖波动期。各期特点：白天三餐餐后高血糖；夜11时睡眠至凌晨3时，可称为前半夜，既无肠道葡萄糖摄入，又无黎明激素所致肝葡萄糖输出，故易发生低血糖，称为低血糖易感期；无论正常人或糖尿病人，均存在黎明现象（凌晨3时至上午9时为黎明期），即拮抗胰岛素的升血糖激素分泌增多，引起黎明期高血糖。1、降低三餐后血糖，可用短效胰岛素或口服降糖药物。2、防止前半夜低血糖反应；可睡前少量进食预防。3、控制黎明期高血糖，即空腹血糖，只能在22：00时后注射中效胰岛素。降糖的同时，降脂、降压、减轻体重，抗凝改善微循环作用。,治疗糖尿病达标标准,改善或保护胰岛
18、B细胞功能措施,2型糖尿病治疗过程中可采取的措施：1、尽力延缓或避免胰岛B细胞功能的过快过早衰竭。2、长期理想控制血糖。3、避免长期大剂量应用胰岛素促分泌剂，尤其是强效刺激剂如优降糖。4、合理应用改善胰岛素抵抗和减轻“脂毒性”的噻唑烷二酮类药物。5、强调：、早期时相胰岛素促分泌剂的应用；、早期联合应用口服降血糖药物；、早期联合或换用胰岛素治疗。,纠正2型糖尿病的B细胞异常,纠正胰岛素分泌异常恢复胰岛素1相分泌增加B细胞对葡萄糖的敏感性增加胰岛素高频脉冲幅度，不引起分泌节律紊乱纠正B细胞数量减少避免B细胞进一步凋亡增加B细胞数量,早期2型糖尿病的治疗,糖尿病,正常曲线,胰岛素分泌,抵抗,敏感,胰
19、岛素敏感性,恢复到正常曲线：改善胰岛素分泌，纠正胰岛素抵抗,问 题,胰岛素强化治疗的概念胰岛素的生理2型糖尿病的发病机理2型糖尿病的治疗2型糖尿病强化治疗的方法2型糖尿病强化治疗的意义,胰岛素强化治疗常见方案 类型 早餐前 中餐前 晚餐前 睡前注射胰岛素方案1 R R R NPH方案2 R R 30R方案3 30R R 30RCSII R R R,糖尿病胰岛素强化的治疗方法,1、胰岛素泵24h皮下连续输注(CSII)，既模拟正常胰腺的胰岛素分泌模式24h连续输注基础量，三餐前注射餐前负荷量。2、多次皮下胰岛素注射(MDI)，常规早、中、晚三餐前注射短效胰岛素（R），睡前注射中效胰岛素（N）。,
20、胰岛素泵治疗方案,持续皮下胰岛素输注是强化胰岛素治疗的方案之一。模拟内源性胰岛素分泌节律，但又不同于生理性胰岛素分泌规律，故仍有高胰岛素血症和体重增加。分为基础量和餐前量，基础量占总量的4050%左右。超短效胰岛素类似物是理想的制剂。初发2型糖尿病患者。费用昂贵，需严格培训。,每天四次注射胰岛素方案,早餐前多 中餐前少 晚餐前中 睡前较多R 2530%R 1520%R 2025%N 2030%目前临床上常用的胰岛素强化治疗方案。符合大部分胰岛素替代治疗的需要。,基础餐前强化胰岛素治疗的理想模式,4:00,25,50,16:00,20:00,24:00,4:00,Breakfast,Lunch,
21、Dinner,Plasma Insulin(U/ml),8:00,12:00,8:00,Time,Basal,胰岛素泵的药代动力学优点,CSII vs.MDI使用短效胰岛素，吸收比中效胰岛素容易预测(吸收的差异3%比52%)一个固定的注射部位,减少因注射部位不同而造成吸收变异消除皮下胰岛素蓄积池个体化的胰岛素输注，更好地配合生理需要,胰岛素泵的药代动力学优点（图示）,CSII强化治疗后胰岛细胞功能改善,Before 前 After 后 Meais 进食 Insulin 胰岛素 Glucoso 葡萄糖,胰岛素强化治疗方案举例 一般原则,初始剂量的确定按病情轻重估计：全胰切除患者需要40-50 U
22、/日多数患者可从18-24 U/日开始国外主张 1型糖尿病：初始剂量按0.5-0.8 U/Kg体重/日2型糖尿病：初始剂量按0.3-0.8 U/Kg体重/日剂量分配早餐前多，中餐前少，晚餐前中，睡前较多如：20 U/日 三餐前 R 6 U、4 U、5 U+睡前 N 5 U,胰岛素强化治疗方案举例一般原则,剂量调整初始剂量应先固定34天后，再根据血糖监测结果酌情进行调整先快后慢，每次上调量一般不超过10 U/日 血糖监测主要包括空腹和三餐后2 小时，还应间断监测夜间（0：004：00时）血糖注意空腹血糖控制不良的原因夜间胰岛素不足Somogyi效应黎明现象判定方法：对比3 Am 与7 Am 的血
23、糖变化,CSII基础率的调整,测三餐前后、入睡时及0：00am，2：00-4：00am血糖跳餐来测空腹血糖按2：00-4：00am 及早餐前的血糖来调整晚间基础率调整量不大于0.1 u/h,CSII调整餐前量,以碳水化合摄入量来计算确定餐前胰岛素量按对胰岛素敏感性的个体差异来确定用量再根据餐后血糖及下一餐的餐前血糖来调整用量,胰岛素强化治疗方案举例 具体实例,女，53岁。2型糖尿病史15年。身高154 cm，体重53 kg。,达标时间和胰岛素用量,血糖达标时间：CSII组为6.32.1天 MDI组为7.42.5天(P0.05）,血糖监测,一般每天至少需要监测4次或5次。开始每天可测7次，即三餐
24、前、三餐后2小时各一次，睡前或夜间0：004：00时测一次。如一天的血糖水平比较稳定，则可以不必频繁地进行测定。每天可监测1-2次。血糖控制要求：空腹血糖3.6mmol/L,随机血糖11.0mmol/L。根据血糖情况调节胰岛素用量。,问 题,胰岛素强化治疗的概念胰岛素的生理2型糖尿病的发病机理2型糖尿病的治疗2型糖尿病强化治疗的方法2型糖尿病强化治疗的意义,与常规治疗相比，强化治疗降 低心血管疾病的风险达42%,0.12,0.08,0.10,0.06,0.04,0.02,0.00,0,3,4,5,6,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,强化治疗,常规治疗
25、,自入选起的年份,(95的可信区限,9 63%;P=0.02),1,2,7,8,n=1,341,降 低心血管疾病的风险,糖尿病强化治疗有效降低非致命性 大血管并发症的风险达57%,0.12,0.08,0.10,0.06,0.04,0.02,0.00,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,强化治疗,常规治疗,非致命性心肌梗塞、卒中或因心血管疾病而死亡的累积发生率,(95%的可信区限,1279%;P=0.02),n=1,341,自入选起的年份,DIGAMI 研 究,胰 岛 素 强 化 治 疗 使急性心肌梗塞死亡率下28%(p
26、=0.011)在以往未接受胰岛素治疗及心血管病变危险较低的患者中，使急性心肌梗塞死亡率下降28%(p=0.004)心肌梗塞1年后死亡率下降30%在治疗3.5年中，心肌梗塞死亡率下降11%,在2型糖尿病患者中，胰岛素强化治疗6年后：初级预防组中：视网膜病变降低24.3%(p=0.039)糖尿病肾病降低20.3%(p=0.032)二级干预组中：视网膜病变降低 24.8%(p=0.049)糖尿病肾病降低 20%(p=0.044)胰岛素强化治疗可以使糖尿病神经病变的发生率降低,Kumamoto 研 究,血 糖 控 制,随 机 入 组 后 的 时 间(年),常 规 治 疗 组,强 化 治 疗 组,0,1
27、5,12,9,6,3,6,9,0,8,7,0,15,12,9,6,3,11,10,0,8,9,7,空 腹 血 糖 均 值(mmol/l),HbA1c 均 值(%),UKPDS 血 糖 控 制 研 究 主 要 发 现,在 2 型 糖 尿 病 被 诊 断 后 的 十 年 期 间 内,强 化 的 血 糖 控 制 可 以使 HbA1c 水 平 维 持 在 较 低 的 范 围 内,此 值 平 均 低 于 常 规 治 疗 组 0.9%,并 可 以 使 如 下 危 险 性 降 低:12%任 何 糖 尿 病 相 关 的 临 床 结 果 p=0.02925%微 血 管 并 发 症 的 结 果 p=0.009916%心 肌 梗 塞 p=0.05224%白 内 障 摘 除 术 p=0.04621%在 第 十 二 年 时 的 视 网 膜 病 变 p=0.01533%在 第 十 二 年 时 的 白 蛋 白 尿 p=000054,低血糖 影响胰岛素强化治疗的主要问题,DCCT 证实在不增加低血糖风险的情况下，对血糖进行良好控制是非常困难的。因此胰岛素强化治疗的主要问题是低血糖事件，尤其是严重的低血糖事件，及低血糖反应引起的血糖波动（是目前认为引起糖尿病慢性并发症的重要因素）。有30%以上的1型糖尿病患者曾经历过需要他人帮助的严重夜间低血糖。临床观察胰岛素强化治疗各方法引起低血糖的概率无差异。,
