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1、中国婴儿轻中度非IgE介导的牛奶蛋白过敏诊断和营养干预指南重点内容摘要牛奶蛋白过敏常见于婴幼儿，是由牛奶蛋白引起的异常免疫反应，发病机制可分为IgE或非IgE介导，亦或两者混合介导。目前我国已有多项牛奶蛋白过敏的专家共识，但这些共识均未对IgE和非IgE介导的牛奶蛋白过敏进行区分。鉴于两者在临床上有着明显不同，且婴儿时期非IgE介导的牛奶蛋白过敏更为常见，故中华预防医学会过敏病预防与控制专业委员会组织1用消化、过敏/免疫、皮肤、营养和儿童保健专业专家，针对非IgE介导的牛奶蛋白过敏类型、临床特征、诊断和营养干预，参考国际指南并结合我国临床实践制定了本指南。本指南的建议更适合基层医师的理解口实践
2、，涉及非IgE介导的牛奶蛋白过敏问题共7大类42条建议。关键词牛奶蛋白过敏；指南；非IgE介导；婴儿；诊断；营养干预牛奶蛋白过敏(cowsmilkproteinallergy,CMPA)常见于婴幼儿,是一种由牛奶蛋白引起的异常免疫反应，其发病机制可通过IgE或lgE介导，亦或两者混合介导。因诊断方法不同，各地报道的CMPA发病率也有所差别。文献报道，全球CMPA的发生率为2.5%3.0%1-2,国内报道03岁婴幼儿CMPA发生率为0.83%3.50%30因IgE介导的牛奶蛋白过敏(IgEmediatedcowsmilkproteinallergy,IgE-CMPA)表现为进食后出现症状的时间短
3、2,并可参考过敏原检测,故容易判断；而非IgE介导的牛奶蛋白过敏(non-IgEmediatedcow,smilkproteinallergy,non-IgE-CMPA底现为进食后出现症状的时间不固定且较长f2,又缺乏实验室辅助诊断手段，故较难判断，往往需要通过试验性膳食回避-口服食物激发(experimentaldietaryavoidance-oralfoodchallenge,EDA-OFC)来明确诊断。普遍共识牛奶蛋白EDA-OFC阳性的患儿，牛奶蛋白皮肤点刺试验(skinpricktest,SPT)阳性或能检测到牛奶蛋白特异性IgE(specificIgE,slgE)者为IgE-CM
4、PA,牛奶蛋白SPT阴性或检测不到牛奶蛋白SlgE者为non-IgE-CMPA4-60目前我国已有多项涉及CMPA的专家共识，如2011版婴幼儿食物过敏诊治建议72013版中国婴幼儿牛奶蛋白过敏诊治循证建议6和2017版食物过敏相关消化道疾病诊断与管理专家共识81这些共识均对CMPA的发生、临床表现、诊断及治疗进行了相关描述，但均未就IgE-CMPA和non-IgE-CMPA进行区分，鉴于IgE-CMPA和non-IgE-CMPA在临床上有着明显不同，并且婴儿时期non-IgE-CMPA更为常见，故本指南由中华预防医学会过敏病预防与控制专业委员会组织儿科消化、过敏/免疫、皮肤、营养和儿童保健专
5、业专家，筛选相关文献对non-IgE-CMPA的类型、临床特征、诊断和营养干预，参考国际指南并结合我国临床实践做出了相应诊治建议。本指南的建议更适合基层医师理解和实践，简称为中国牛奶过敏基层医师指南(China-milkallergyinprimarycareguidelines),又称C-MAP指南。本指南涉及non-IgE-CMPA问题共7大类42条建议。所有建议推荐的原则，除了根据文献的等级外，采用了专家投票方式进行等级推荐。专家参照2001年英国牛津循证医学证据分级和推荐意见强度91相关指南推荐的强度和自我临床实践中的经验进行等级确定，最终以专家多数意见作为建议的等级推荐(附录1I1、
6、non-IgE-CMPA相关疾病类型及特征1.1non-IgE-CMPA疾病谱(图1)non-IgE-CMPA与IgE-CMPA疾病谱明显不同。受累的器官主要以消化道和皮肤为主。在婴儿期，消化道受累包括了器质性病变和功能性胃肠病，而皮肤受累多以特应性皮炎(atopicdermatitis,AD)为主10-111.2不同类型non-IgE-CMPA的临床特征(表1)特别需要注意的是，食物蛋白诱导的各种肠道病变的判断，其中食物蛋白诱导的小肠结肠炎综合征(foodprotein-inducedenterocolitissyndrome,FPIES)少见、严重113-14;食物蛋白诱导的过敏性直肠结肠
7、炎(foodprotein-inducedallergicproctocolitis,FPIAP)多为母乳喂养,且以血便为主12-13;食物蛋白诱导的肠病(foodprotein-inducedenteropathy,FPE)较少见,以反复腹泻、小肠吸收功能降低为主,严重时可伴有生长发育迟缓152、婴儿non-IgE-CMPA与IgE-CMPA的临床表现、鉴别和分度病史采集是判断CMPA的重要依据，不同机制介导的CMPA存在着明显不同的特征，不论是在进食牛奶蛋白后到出现症状的时间以及喂养方式和临床表现均有一定差异。一般婴儿non-IgE-CMPA临床表现多以胃肠道受累为主，皮肤表现往往以AD为
8、主，且基本不会引起呼吸道受累5r16o而婴儿IgE-CMPA往往以皮肤受累为主,表现为急性红斑、风团和血管性水肿为主，且可表现出呼吸道症状17s一般纯母乳喂养的婴儿呼吸道受累少见。根据临床表现可将CMPA分为轻中度过敏和重度过敏，但non-IgE-CMPA和IgE-CMPA的分度依据不同。重度与轻中度non-IgE-CMPA的区分不是以临床表现的轻重为依据，而是以是否因过敏造成了营养不良（如血红蛋白、白蛋白降低）和生长发育障碍，或以消化道是否存在病理性的病变为依据。而重度与轻中度IgE-CMPA的区分则是以是否存在严重的过敏反应,如呼吸困难（如喉头水肿）或过敏性休克等为依据5,183、Non-
9、IgE-CMPA相关婴儿功能性胃肠病诊断婴儿功能性胃肠病包括婴儿肠痉挛（表现为哭闹和易激惹I胃食管反流、功能性腹泻和功能性便秘等17,19-201临床上在判断这些症状是否与CMPA有关时存在一定困难。一般的原则为：不以单纯存在某一功能性胃肠病来考虑其与CMPA的相关性，而是以是否伴随有其他相关的CMPA的症状进行综合考虑21LCoMiSS评分是欧洲建立的一种CMPA相关症状的认知工具,可帮助临床医师进行早期CMPA的诊断190鉴于我国生活习惯和方式的不同，在临床实践中发现CMPA的婴JU艮难达到CoMiSS评分推荐的12分标准22,且对基层医师来说短暂的就诊过程也不易做出评分。因此本指南在Co
10、MiSS评分基础上进行了改良，使其在婴儿功能性胃肠病与CMPA相关性的判定上更为简单易行本指南non-IgE-CMPA与婴儿功能性胃肠病的相关性评分强调是否伴有腹泻、血便、AD和呼吸道症状来进行评分，血便单项评分3分，其余每项评分13分，总计最高为12分。建议功能性胃肠病的婴儿评分应达到4分或以上才能考虑与CMPA的相关性，但最终的诊断仍以EDA-OFC结果为准“4、轻中度non-IgE-CMPA的诊断流程(图2)4.1EDA-OFCnon-IgE-CMPA的诊断依赖于详细病史(包括饮食记录体格检查以及EDA-OFC的反应12,17但单纯的病史和体格检测不能诊断non-IgE-CMPA,并且n
11、on-IgE-CMPA也无可参考的标准实验室诊断方法，因此最终诊断应以牛奶蛋白EDA-OFC结果为准。4.1.1试验性膳食回避(experimentaldietaryavoida-nce,EDA)的时间膳食回避可明确慢性胃肠道症状和AD对饮食控制的反应。膳食回避牛奶蛋白后，过敏症状显著改善所需的时间，一般在消化道受累的情况下，急性FPIES可在数小时内呕吐和腹泻显著改善，而慢性FPIES需要数天内呕吐和腹泻才能显著改善；FPIAP粪便中可见的血液需要在几天内消失；FPE的症状通常需要14周才能消失；而胃肠道的黏膜修复和双糖酶活性恢复则可能需要几个月的时间23;AD症状的明显改善可能需要26周2
12、4L因此EDA的时间推荐为26周，而全程CMPA的膳食回避时间原则上不能少于6个月，且年龄越小建议回避的时间越长，一般需要回避至912月龄4-5JS4.1.2口服食物激发(oralfoodchallenge,OFC)IgE-CMPA需要在医院有急救条件的情况下进行OFC21(方法可见相关指南X轻中度non-IgE-CMPA可在家里做家庭再引入的OFC25(附iMAP指南-配方奶喂养再引入牛奶蛋白实例，见表51但是如果临床经验不足，无法从临床特征判断出IgE-CMPA或non-IgE-CMPA的情况下,必须是过敏原检测牛奶蛋白SlgE阴性且既往也未发生过速发型过敏反应的婴儿才可以进行家庭再引入的
13、OFC17I而重度non-IgE-CMPA的婴儿仍需在医院有急救条件的情况下进行OFC17,21牛奶蛋白EDA-OFC是诊断non-IgE-CMPA的唯一可靠方凌4,16-17但需要注意以下几点：(1)-般non-IgE-CMPA不能以EDA症状改善作为最终诊断的参考，一定要以EDA时症状改善、OFC时症状再现作为最终的诊断参考5;(2)non-IgE-CMPA在EDA时，不要求症状完全缓解，只要是症状明显改善即可考虑行OFC17,26;(3Jnon-IgE-CMPA行OFC时可能会受到过敏原的量和分子大小的影响，因此不能用煮沸的牛奶行OFC2514.1.3过敏原检测SPT和血清SIgE检测过
14、敏原仅对IgE-CMPA具有诊断参考价值，对non-IgE-CMPA不具有诊断参考价值6,16,27,即牛奶蛋白过敏原SPT和SlgE阴性者仍然不能排除non-IgE-CMPAo也不建议以特异性IgG和IgG4水平来诊断non-IgE-CMPA,也不能以单纯血中嗜酸性粒细胞增高作为诊断指标14,201如果临床表现和进食牛奶蛋白后症状出现的时间明确指向non-IgE-CMPA时，也可不做过敏原筛查21,274.1.4AD婴儿EDA-OFC结果判定non-IgE-CMPA所致的AD,EDA时应以特应性皮炎积分指数（SCORAD）评分来判断AD症状严重程度的改善（SCORAD评分下降210分）28o
15、症状改善后应进行OFC,并在OFC前和至少1624h后进行SCORAD评分来确定非IgE介导的湿疹反应。AD婴儿行OFC时应注意:（1）应在无症状的间歇期或皮疹稳定期进行，如果皮疹仅靠EDA没有达到稳定，则必须在开始OFC前加强局部治疗；（2）EDA-OFC期间，不应改变伴随治疗和个人环境因素；（3）如果无法避免外用激素，建议每日使用低效外用皮质类固醇激素并持续整个OFC过程28而其他抗炎药物、抗组胺药物或紫外线疗法不能同时使用e4.2母乳喂养儿CMPA的干预出生后纯母乳喂养是所有婴儿的首选。世界卫生组织（WorldHealthOrganization,WHO）建议纯母乳喂养至出生后6个月，之
16、后可继续母乳喂养至2岁或2岁以上，并辅以适当的辅食40不论是IgE-CMPA还是non-IgE-CMPA,母乳喂养的婴儿一般不建议停母乳。但考虑母亲饮食可能是导致婴儿产生过敏反应的原因，建议母亲行EDA-OFC,以观察婴儿过敏反应的情况。只有当母亲EDA时婴儿过敏症状明显改善，且母亲OFA时婴儿过敏反应再现才需要母亲持续的膳食回避。鉴于婴儿期食物过敏以牛奶和鸡蛋过敏的概率最高29,因此建议母亲行EDA时首先回避牛奶和鸡蛋，如果回避后症状改善不明显，再考虑其他食物过敏。另外，国外有提出考虑到母亲膳食回避，可能存在摄入营养不足会导致母亲和婴儿的营养不良，母亲也可以选择进食深度水解牛奶蛋白配方（ex
17、tensivelyhydrolyzedproteinformula,eHF）和氨基酸配方（aminoacidformula,AAFI17,但在国内还存在争议。如有下列情况可考虑暂停母乳，改为AAF替代喂养8:（1）尽管母亲膳食回避，婴儿症状仍持续存在且很严重；（2）婴儿生长迟缓和其他营养缺乏；（3）母亲饮食回避导致自身严重体质量减少和影响健康；（4）母亲无法应对心理负担。但停母乳的前提一定是婴儿EDA-OFC结果符合CMPA才可以持续地使用AAF替代喂养。在纯母乳喂养婴儿停母乳后的低敏配方选择，既往多建议选择eHF喂养,但新近认为母孚L牛奶整蛋白相比是低敏的，并含有一定量的小分子蛋白水解片段，
18、婴儿仍不能耐受，故可能也存在着对eHF不耐受的风险增高,现多推荐AAF替代喂养，以提高耐受的比率。4.3人工（或混合）喂养CMPA婴儿配方的选择CMPA婴儿因无法进食整蛋白配方，需要选择低敏配方进行营养替代。对于轻中度CMPA的婴儿初始治疗时，一般国际上建议使用eHF替代，但考虑到轻中度CMPA的婴儿仍然存在着一定比例对eHF的不耐受，而AAF配方是无敏配方，100%CMPA的婴儿均能耐受，因此在国内习惯上在EDA的26周可考虑使用AAF替代30L重度CMPA婴J国!不能耐受eHF的CMPA婴儿原则上建议使用AAF进行替代治疗260在膳食回避到足够长的时间后，是否已经耐受整蛋白配方，需要重新行
19、OFC予以确认26L在行OFC之前需要询问病史和过敏原检测，以确定是否可行OFC和行OFC地点的选择17,31-32世界过敏组织(WorldAllergyOrganization,WAO)和欧洲JL#胃肠病学肝病学和营养学学会(TheEuropeanSocietyforPaediatricGastroenterologyHepatologyandNutritionrESPGHAN)关于CMPA的其他配方建议2(1涪口分水解配方(partiallyhydrolyzedformula,pHF)可能仍含有免疫反应性表位，不适合用于CMPA婴儿的替ft治疗；(2)由于90%的CMPA婴儿可能同时伴有羊
20、奶过敏反应，因此不建议使用羊奶配方替代治疗；(3)由于30%50%的CMPA婴儿可能同时伴有大豆过敏反应不建议使用大豆配方替代治疗特别是6个月内的婴儿。4.4PHF序贯转换承接non-IgE-CMPA的婴儿再行OFC时可将PHF作为普通配方先行激发，如能耐受的婴儿可利用PHF持续喂养，也可在此基础上再行整蛋白配方OFCe该选择的意义在于，在不能耐受整蛋白配方的non-IgE-CMPA婴儿中，有一定比例的婴儿可以耐受pHF,从而可减少eHF和AAF的使用40如果要做pHF序贯转换承接，其时间点一定要遵循指南推荐做OFC时先行进行，而不是在6个月干预过程中随意转换承接。5、CMPA婴儿的辅食添加5
21、.1辅食引入的时间和原则non-IgE-CMPA婴儿应在过敏症状，尤其是胃肠道症状得到良好控制时，开始添加辅食。辅食添加的时间和原则与正常婴儿相同61纯母乳喂养的non-IgE-CMPA婴儿鼓励纯母乳喂养至满6月龄33-34,在继续母乳喂养的基础上添加辅食。基于花生过敏的早期了解(learningearlyaboutpeanutallergy,LEAP)研究35和耐受探索(enquiringabouttolerance,EAT)研究36以及对辅食添加研究的系统性回顾37,非纯母乳喂养的non-IgE-CMPA婴儿，可以在婴儿满4月龄后,且能安全进食固体食物时（如抬头稳、能靠坐，伸舌反射消失）,
22、开始添加辅食，且应持续、规律摄入多样化的食物38JJnon-IgE-CMPA婴儿辅食添加也应从富铁的泥糊状食物开始,如婴儿营养米粉、瘦肉等，逐渐增加食物种类及进食量。引入新食物时，应密切观察是否有过敏现象39,但不应盲目回避易过敏食物，如鸡蛋、花生、鱼、虾等27如尝试某种新食物出现不良反应，须及时停止，3个月后再尝试从更低剂量开始少量引入。辅食添加初期（4-9月龄），建议以引入新的食物为重点，尽量减少不必要的配方转换。5.2牛奶蛋白梯度引入轻中度non-IgE-CMPA婴儿可在家庭中进行牛奶蛋白的再引入，家庭再引入可从致敏性低的含有牛奶蛋白的烘焙食物开始。依据iMAP指南16的牛奶蛋白梯度引入
23、实例，并结合中国婴儿奶制品选择习惯，建议在婴儿序贯转换至pHF后，逐渐从少量开始再引入牛奶蛋白。引入牛奶蛋白可遵循以下五个步骤：第一步，引入少许含牛奶蛋白的饼干开始，逐渐增加进食量；第二步，引入其他含牛奶蛋白较高的烘烤产品；第三步，引入奶酪；第四步，引入酸奶；第五步，巴氏消毒奶。在重新引入牛奶蛋白期间，不应引入任何其他新的食物，如果期间出现任何过敏症状应立即停止，返回上一步。6、过敏预防营养策略6.1过敏高风险人群定义过敏预防应分级预防,所谓一级预防是指出生后未发生过敏时，作为过敏的高风险人群应采取的营养策略。因此有关过敏高风险人群的筛查和确认，应该在孕期和围生期就开始。国际上研究通常以家族过
24、敏史(包括父母和/或兄弟姐妹过敏史)来定义婴儿发生过敏的高危因素40研究表明,有家族过敏史的婴儿,其CMPA的发病率较正常人群高出3倍。若家族中有AD或哮喘病史，婴儿发生CMPA的风险更高416.2过敏预防的营养策略母乳喂养可降氐婴儿食物过敏风险42-430母乳蛋白质为同种蛋白质，对婴儿免疫系统无刺激，而且母乳中还存在少量来自哺乳母亲的食物特异性抗原，如卵清蛋白(OVaIbUmin、B-乳球蛋白(-lactoglobulin麦醇溶蛋白(gliadin)及花生(peanut)等,可适当刺激婴儿的免疫系统，促进免疫发育和免疫耐受44-451母乳中丰富的低聚糖、分泌性IgA、细胞因子、益生菌等均有助
25、于降低婴儿食物过敏风险46-47JO因此，建议婴儿出生早期纯母乳喂养，鼓励纯母乳喂养至婴儿满6月龄，随后在继续母乳喂养的基础上添加辅食39JO当不能母乳喂养或母乳不足时，过敏高风险的婴儿可选择有循证依据的pHF预防过敏48-490关于PHF是否能有颇5防过敏或AD仍存在一定争议50O但2020年德国婴儿营养干预(Germanyinfantnutritionintervention,GINI)研究公布了其20年随访结果，仍提示水解蛋白配方具有一定的预防AD作用，远期也可降低呼吸道过敏的风险511过敏高风险婴儿辅食添加原则和方法与正常婴JL同。依据LEAP研究35和EAT研究36以及对辅食添加研究
26、的系统性回顾37,建议非纯母乳喂养的过敏高风险婴儿在46月龄间可引入鸡蛋，而牛奶、鱼、小麦、大豆等其他易过敏食物也应在适当时间引入；出生第1年引入食物种类多，可降低食物过敏风险。7、CMPA婴儿营养及生长发育评估膳食回避是目前治疗食物过敏的唯一有效方法7,但膳食回避致使可食用的食物种类减少，有可能影响婴儿能量、蛋白质和微量营养素的摄入,导致其出现营养不均衡，严重的可致营养不良。由于婴儿期母乳和/或婴儿配方乳为婴儿的唯一（或）主要营养来源，CMPA的婴儿母亲或自身回避了牛奶蛋白，故发生营养不足或缺乏的风险更高。因此在婴儿CMPA的治疗和管理中，需要进行定期的营养评估，并根据具体情况给予个性化的喂
27、养和营养指导，以保证正常的生长发育。生长良好是婴儿营养充足的最佳指标，因此身高、体质量的测量是简单评价CMPA婴儿营养状况的主要内容。7.1Z值评分法（即标准差法）在儿童的营养评价中推荐使用Z评分。Z值评分法可比较不同年龄、不同性别儿童生长发育情况，是最常用的儿童体格生长评价方法。根据婴儿的实际体质量和身高，结合WHO儿童生长标准图表（02岁）的Z评分（https:/www.who.int/tools/child-growth-standards）,可确定婴儿生长指标的Z值。通过评价年龄的身长Z评分（length-for-ageZscore,LAZl年龄的体质量Z评分（Weight-for-a
28、geZscore,WAZ）和身长的体质量Z评分（weight-for-lengthZscore,WLZ）来判断儿童的营养状况5217.2生长曲线法由于生长速度对机体营养状况敏感,采用生长曲线图来评估连续的生长变儡E常必要。通过将测量的体质量和身长值标注于生长曲线上以评估生长发育状态，监测生长发育趋势，对发现生长发育异常起到帮助作用。02岁婴幼儿推荐使用WHO的多中心生长曲线作为生长的参考依据。仅有单个时间点的数据时鉴别及诊断指标均为Z评分包括WLZ、LAZ、WAZe有2个以上时间点的数据时，强调生长曲线的应用，指标包括体质量增长速率（2岁以下）,WLZ下降等（附录2%另外，血红蛋白和血浆白蛋白的检测在评估营养不良时也具有重要的意义52o
