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1、药物洗脱支架评价指南,医疗器械产业现状,世界药品和医疗器械消费比例为10：7，发达国家为1：1药品和医疗器械是高利润和高附加值产品世界医疗器械年增长在5-8%美国约为5%（同期经济增长为2.7%-4.4%）欧共体约为6%（同期经济增长约为3%）日本约为8%（同期经济增长约为3.5%）中国13-15%（同期经济增长约为9%）,截止到2007年底，全国有12,601家医疗器械生产企业，其中一类生产企业3,245家，二类生产企业7,233家，三类生产企业2,123家。,截止到2007年底，全国共有48,725个医疗器械注册证，其中境内一类产品注册证13,407个，境内二类产品注册证18,202个，境
2、内三类产品注册证6,300个，港澳台医疗器械注册证260个，进口医疗器械注册证10,556个。,心脑血管介入器械与材料-国际市场分析,表2 部分介入心脑血管器械20032008年全球市场估算（单位：百万美元）,冠心病介入治疗-国内市场分析,图1 中国心脏冠脉介入手术例数随时间增加情况,我国介入器械发展概况（冠脉支架）,97年：04万例；00年：0.7万例；02年：2万例04年：8万例；05年：10万例；08年：18万例05年销售额：23亿元人民币（3亿美元）08年销售额：40亿元人民币（5.8亿美元）上海微创、北京乐普、山东吉威、大连垠艺已上市,深圳先健、苏州唯科、北京安泰、北京美中双和、深圳
3、业聚、北京易生科技、天津百畅、上海赢生、北京万瑞飞鸿、北京、珠海普林斯顿、深圳信立泰,技术革命带来了冠心病治疗的全 时代,新,外科搭桥手术时代,单纯球囊 扩张时代(1977-1994),金属裸支架时代(1994-),手术要求高费用昂贵病人创伤大并发症多恢复时间长,创伤小操作简单并发症多病人恢复迅速,创伤小操作简单并发症少病人恢复迅速,高达50%的血管再次狭窄率,20%30%再狭窄率,5%的再狭窄率,药物支架时代！(2002-),Restenosis major problem in 1990,DES inhibits restenosis effectively great revolutio
4、n in 2000,Late thrombosis present major question,Are The Chinese Doctors Right With 100%penetration of DES?,China,Advanced Approaches to Drug Release,Bioabsorbable polymersControlled polymer applicationNon polymer release(porous surface)Bioabsorbable stents,CD3一4抗体涂覆支架促进内皮化,内皮化效果明显，在一定条件下有抗再狭窄效果,1：F
5、DA-CDRH和CDER药物洗脱支架指南(2008.03)2：行业标准：动脉支架的专用要求（YY/T 2008）3：国家食品药品监督管理局发布的“含药医疗器械产品技术审评指导原则”（征求意见稿）4：我们多年的检测经验,（二）结构组成,1.输送器 2.球囊 3.支架,支架（带药物涂层及载体）球囊导管（即支架的输送系统）,注册产品标准的一般要求,一、产品的详细描述：1、产品组成：包装中的全部组件。2、物理结构：输送系统以及支架本体的详细结构和焊点、标记点的位置等内容。建议附有产品的设计图或可表达足够信息的结构示意图。3、参数：支架公称直径、长度、壁厚、药物含量、公称压力、额定爆破压力、配合使用的导
6、丝、导引导管尺寸、递送系统有效长度等。,注册产品标准的一般要求,4、材料：产品各部件的名称及制造材料的准确化学名称、金属牌号及常用名；预期植入人体的金属材料需给出具体化学成分及显微结构。如产品中含有涂层，还应明确涂层的预期功能。药物应明确其通用名称（中、英文）、结构式及预期用途。,1.支架部分的外观要求2,支架尺寸要求，包括支架扩张后的外径、长度等基本尺寸及误差范围。记忆合金材料的支架应给出其形变温度和形变恢复尺寸要求（注意检测方法，记忆合金材料在检测时应在模拟人体体内温度的条件下进行）3.金属类支架应对其耐腐蚀性能进行要求,DES的裸架的物性要求,4.球囊类支架扩张后的径向回缩率，径向回缩率
7、=（充气后直径-最终直径）/充盈后直径*100%充气后直径：球囊完全充气后支架的外部直径 最终直径：球囊放弃后支架在稳定条件时的外部直径 5.支架扩张后的径向支撑强度 6.抗挤压性能,6.支架的可视性，如X射线可探测性；7.支架的磁共振成像（MRI）相容性，评价 项目包括磁场对支架在力学和温度方面的影响;8.支架耐疲劳性能要求:至少6个支架施加等同于生理载荷的持续性压力3.8亿个周期(相当于10年),特殊力学性能测试,抗压强度测试,支架疲劳测试仪,模拟人体环境，在37生理盐水测试环境中,支架表面或药物涂层情况观测,SEM扫描电镜,DES化学性能要求,输 送 系 统可降解型载体药物涂层部分,酸碱
8、度、还原物质、重金属、紫外吸光度、蒸发残渣,DES的覆膜要求,1.膜材与支架的附着强度2.膜材强度，包括轴向抗拉强度、破 裂强度等机械、力学性能3.水渗透量4.膜厚,DES涂层要求,1：涂层牢固度2：涂层溶剂残留量要求3：可降解涂层的降解实验,体内降解,方便评价潜在的分解产物以及降解过程中形成的分解产物、药物和/其他相关化合物的机制描述。由于讲解中可能会出现原材料或加工试剂，不包括的特定组分，这些组分也应该评价。,DES含药要求,1：药物的定性、定量要求2：药物释放速率的要求3：药物溶剂残留量要求,1.药物定性：可参考中国药典或国外药典中该药物项下的检验方法，检验方法中样品制备、样品取量如果不
9、适用该药医疗器械的检验时，会采用其他检验方法。采用的新方法的应经过验证。,药物鉴别,标准规定 产品中药物的保留时间应为对照品保留时间的100%5%。,2药物含量（药物载量）：参考中国药典或国外药典中该药物项下所创建的新方法要进行验证实验，验证内容一般包线性范围，精密度，准确度等（药物支架例外），如果采用成熟的方法（包括国外国家的标准，国际标准方法的），方法引进者（标准起草单位）本身即为验证者，可不另行验证，如果操作步骤、仪器条件、样品条件等有改动，仍按创建新方法对待。,含药量,标准规定 支架上的药物含量应为：标示含量允差 单位：g/mm g/cm2,支架长度,支架表面积,3.药物体外释放度试验
10、：药物体外释放度检验方法，适用于具备药物缓释功能的含药器械，必须具备一个能够反映体内基本情况的体外释放度实验方法，以控制含药器械的质量，保证其安全性和有效性。,1.）仪器装置，除另有规定外，采用体外释放实验的仪器可参考以下仪器进行a.血管支架涂层药物体外释放度试验。仪器结构分为，动力柄、支架定位装置，溶出杯等，动力柄运动方向与溶出杯液面垂直,运动振幅2cm,频率为30次分，支架定位装置由直径为12mm带定位环的棒构成，溶出杯体积为1-250ml可变，溶出杯温度范围控制在32-400.5。溶出杯应可以密闭，易于取样和添加溶出介质。b.其他体外释放度试验装置，参考以上仪器要求，采用不同的样品定位装
11、置进行。,摇 床将被测样品置于一定量的溶出介质中，置于具塞、密封瓶中，于37恒温振荡空气浴或水浴中振荡，从而使样品中有效成份溶出。,溶出度仪被测样品固定在支架杆上，将一定体积的溶出介质置于容器中，一同放入37的恒温水浴中，使轴连同样品一起在溶出介质中作垂直往复的相对运动。依据美国药典：振幅为2 cm，频率为30次/分，从而使样品有效成份溶出。,2)溶出介质，按标准规定的介质进行。一般以新鲜纯水为宜，或根据药物植入部位，溶解特性等设计释放介质，易溶药物采用磷酸盐缓冲液（pH变动允差在0.5以内），难溶药物可加入少量表面活性剂（十二烷基磺酸钠），必要时加入0.1%的叠氮钠为防腐剂，溶出介质的体积应
12、不得少于该药物饱和溶液体积的3倍量。,3)体外释放度试验时间点的确定:按照具有统计意义的累计释放百分率时间的释药曲线图选定5个时间点进行考察，所有时间点的选择应包括：药物释放的初始阶段（0.5-2h）,中间阶段和最后阶段，初始阶段和中间阶段表现出药物释放的活跃期，包括至少3个取样点，最后阶段表现药物释放的稳定期，至少包括2个取样点，选定取样点，设计测试程序后进入测试阶段。,体外释放率,1.释放介质 pH7.4的PBS（含4%BSA、1NaN3）2.溶出度仪 振幅为2 cm，频率为30次/min，37,体外释放率,3.将支架用专用扩张器扩张到额定压力后，将其置于溶出度仪的支架杆上。连同一定体积的
13、释放介质置于容器中，一同放入37的恒温水浴中。使支架在释放介质中作垂直往复的相对运动。,体外释放率,4.取样 采用残余药量洗脱方法，每个时间点取3支支架进行测试，设定时间点为1d、3d、7d、14d、28d。,体外释放率,5.样品处理 将取下的支架用滤纸小心蘸干表面水分，置于 容器中，准确加入适量的有机溶剂，超声30 min后，0.45m滤膜过滤，采用HPLC进行检 测。同时用对照品配制标准系列溶液，采用HPLC进 行检测。,色谱条件（HPLC）,色谱柱：规格、型号、（品牌）Agilent ZORBAX SB-C18，4.6250 mm，5m检测波长流动相：（如有缓冲盐，请详细写明溶液制备 方
14、法）流速：1 mL/min，1.2 mL/min柱温进样量：20L,系统适用性,精密度：连续进5针一定浓度的对照品溶液，其峰面积RSD应2%。分离度（R）：应1.5理论塔板数（N）拖尾因子（对称因子）：0.951.05,体外释放率,雷帕霉素,主峰,异构峰,体外释放率,6.计算：外标法,体外释放率,支架的药物释放量(g)原始含药量残留药量体外释放率（%）药物释放量/原始含药量*100%,体外释放率,体外释放曲线,随着含药器械的不断创新，新的质控方法正在研究之中，带有可降解载体、物理嵌入、靶向药物的器械的质控方法，还需要不断的研究和完善。,工艺稳定性与均一性试验 取同批6只样品，取溶出介质进行平行
15、测试，以考察药物释放的均一性。释放结果可采用一级方程或Higuchi方程拟合，拟合时以相关系数最大和均方误差最小的为拟合结果最好。,工艺稳定性与均一性试验,结果判定 6支样品，初、复试释放率的算术平均值均应在标准规定的释放率限度之内。初试：如果2支样品不符合规定，且只有1支样品在规 定释放量范围10%20%之内的可以复试（另 1支在10%以内）。复试：取6支样品，复试结果中样品低于释放量范围 10%的样品不得超过1支。,药物体内释放试验 参照中华人民共和国药典二部附录，参考药物缓释、控释和迟释制剂指导原则进行。药物支架采用猪作动物试验，检测1、2、4、8、12周药物释放量。,体内-体外相关性试
16、验,定义 体内-体外相关性指的是由制剂产生的生 物学性质或由生物学性质衍生的参数（如tmax、Cmax或AUC）,与同一制剂的物理化学性质（如 体外释放行为）之间，建立了合理的定量关系。,体内-体外相关性试验,意义 缓控释制剂要求进行体内外相关性的试验，它应反映整个体外释放曲线与血药浓度-时间曲线之间的关系。只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲线预测体内情况。,稳定性试验,目的 考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。,6.稳定性试验,影响因素试验加速试验（6个月）长期试验,稳定性试验,考察指
17、标 药物鉴别 含药量 体外释放率（缓释含药器械）,DES生物学评价试验,1：细胞毒性试验 2：致敏试验3：皮内反应试验 4：热原试验5：全身毒性试验 6：全身亚慢毒性试验7：溶血试验 8：补体激活试验9：肌肉植入试验 10：血管植入试验11：体内致血栓试验 12：遗传毒性试验注：使用浸提液，应用极性和非极性溶剂浸提,注册产品标准的一般要求,合理的周期检验及逐批检验规则；包装标识、说明书的要求；产品灭菌方式；包装材料；储运条件；产品货架有效期限；详细的标准编制说明。,DES动物实验：动物模型-猪,至少评价25个支架,最少观察6个月 1.从SPF认证来源获得者 2.减少疫苗接种和运输应激的可能性
18、3.在研究动物饲养场所内使用高架地板，从而减少动物与粪便的接触（应该规定清洁的频率）,4.记录饲养场所的变化 5.在基线和研究中的其他关键时间点筛查基线血象、血清纤维蛋白原、进行一般检查 6.记录手术和手术后状况 7.注意脚或溃疡或跛行。（请注意，跛行或溃疡应该记录在动物记录中。因健康状况变化而实施的治疗计划应该考虑到实验偏离，并需要像IACUC进行合适地报告）,8.使用化学约束和人道的猪吊带，从而减少处理应激（如Panepento吊带）9.尸检时采用无菌方法：大体病变的培养以及器械区域的培养将有用。如果只能以物理分割器械所在区域的方法到达该区域，那么左心室血培养就可用于评估心脏组织种的感染。
19、10.细菌培养：金黄色葡萄球菌感染表明动物来源的感染：表皮葡萄球菌感染表明人类来源的感染11.术前洗消液的选择：使用聚烯吡酮磺洗消液之后使用酒精优于仅使用洗必泰。不要浸入相同的湿纱布容器。（洗必泰洗消液偶尔会受到此方法的污染）,12.注意尸检技术：采用镇静、麻醉以及终止过程，从而可以减少血栓，清洁地收集血液和尿液。13.器械操作：记录手术中由于引入混杂组织中的污染物或微生物而影响研究的任何器械操作。14.安乐死后的器械收集：应该明确说明保存条件和组织固定方法。,DES临床研究,ISO 14155、SFDA第5号令完成产品注册检验和动物试验医院道德委员会批准知情同意书,临床试验方案(1).应用统
20、计原理入选患者数;(2).临床研究期12个月,追溯随访期48个月(颈动脉SFDA第5号令支架追溯随访期24个月)临床试验合同（包括伦理委员会意见）在具有相关药物临床研究基地进行试验出具临床试验报告,不同国家DES临床研究的差异,1：患者的人口统计学/临床特征种 族/人种糖尿病吸烟高脂血症肥胖年龄性别,2：手术/系统相关性差异 伴随用药症状表述中的文化差异与研究方案的依从性护理标准的地区差异患者的教育水平、理解知情同意的能力、随访指导伴随,3：方案差异入选/排除标准程序特征病变特征所使用的供使材料（采用不同涂层工艺、不同来源材料、输送系统的产品等）,不良事件,目标病变失败（TLF），包括：心源性
21、死亡目标血管Q波或非Q波心肌梗死（MI）（也就是不能归因于非目标血管的Q波心肌梗死）紧急冠脉旁路移植（CABG）所有死亡所有心肌梗死,目标血管失败(TVF)目标血管血管再通(TVR)TVR、非一TLR支架血栓形成（急性、亚急性、晚期、非常晚期）脑血管意外（CVA）出血性并发症血管并发症,（3）技术报告,药物部分的技术文件，主要包括：1、药物名称（通用名）、组成成份、含量、作 用、在含药器械中的预期功能。2、药物的来源及质量要求。3、如所用药物已在中国境内上市或已被法定标准所收载（如：药典或部颁标准中收载），应对所含药物与已在中国境内上市药物或已被法定标准所收载的药物在给药途径、给药剂型、给药剂量等方面进行比较,（3）技术报告,4、药物的药学、药理、毒理研究资料或文献资料 5、含药器械中所含药物的剂量及剂量的确定依据及相关文献资料 6、含药器械中药物的释放速率和作用时间及其研究资料 7、含药器械的药效学评价资料 8、含药器械的药代动力学试验资料或文献资料,
