分子靶向药物在肝癌治疗中的地位.ppt

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1、肝细胞癌治疗中分子靶向药物的地位,主要内容,概述,内科治疗的概念,分子靶向治疗,总结与展望,HCC：发病率和病死率极高,原发性肝癌是常见、高发的恶性肿瘤，其中90%为肝细胞癌(HCC)，其他为胆管细胞癌(ICC)和混合型肝癌等全球发病率呈逐年增加趋势，年发病约74.8万人，居恶性肿瘤第5位，肿瘤相关病死率第3位；主要高发区:中国、东南亚、非洲东南部和地中海沿岸,全球肿瘤发病状况,CA:Cancer J Clin，2011.2.4,全球肿瘤死亡状况,CA:Cancer J Clin，2011.2.4,HCC治疗的发展历程,19世纪末,1950s,1960s,肝切除术,肝叶切除,肝移植,19708

2、0s,射频消融治疗,术后辅助化疗,2000s,分子靶向治疗,SHARPOriental,1994年首项术后TACE RCT 发表Br J Surg 1995;82:122,1990s,2001发表首项术后化疗Meta分析.,免疫治疗,90年代初兴起IFN等治疗病毒肝炎性HCC,1888年，Langenbuch有目的地成功施行了第一例肝切除术,1954 年，Couinaud提出较为完备的肝脏八段法功能解剖50年代，5-FU用于肝癌化疗,放疗,1965年，Ingold等首次报道了40例HCC患者的放疗效果,小HCC切除TACE及PEI,甲胎蛋白（AFP）用于临床，得以早期发现HCC,化疗,局部治疗

3、,综合治疗,Surg Gynecol Obstet 117:659,肿瘤综合治疗时代已经来临,http:/,HCC 处理需要多学科团队,放疗科Radiation Oncology,病理科Pathology,肿瘤内科Medical Oncology,放射科/介入Radiology,肝外科Hepatobiliary Surgery,肝病科/消化内科Hepatology,MDT,根治性治疗:外科治疗：切除手术或肝移植局部消融 姑息性治疗：局部消融肝动脉介入治疗立体精确放疗系统治疗:分子靶向，化疗，中医药等.支持对症治疗,HCC的多学科综合治疗,HCC 的多种治疗与选择,7080%中晚期HCC,203

4、0%切除、移植、消融治疗,全身性药物治疗,TACE,术后复发或转移,终生治愈,6080%,1030%,近20年肝癌手术切除疗效无明显提高,5-y OS,42%,LCI Data:1958-2008，10549 cases with visited rate 90,主要内容,概述,内科治疗的概念,分子靶向治疗,总结与展望,中国肝癌患者的临床特征,我国肝癌患者的肝病背景,C期 53.9%,B期 27.1%,D期 2.6%,A期 15.3%,我国肝癌患者的BCLC 分期情况,*数据来源于2008-2009中国肝癌特征和治疗分析调研,确诊时,大多数HCC患者已达BCLC中晚期（80%）78%的HCC患

5、者伴有肝脏疾病（以乙肝为主）,内科治疗不可或缺,HCC是一种全身性疾病，单靠手术或局部治疗不能解决所有问题。即使可以手术或局部治疗,之后复发率也高,还可能远处转移,长期生存率低大多数患者具有基础肝病(乙肝和肝硬化)，起病隐袭、进展迅速，确诊时往往已达晚期，无法手术或局部治疗，即为BCLC分期为C期和D期的患者，生存期短,预后极差必须提倡多学科、多种方法综合治疗，包括内科治疗。内科治疗是不可或缺的重要手段，甚至是最后一张牌或最后一道防线,内科治疗的复杂性,治疗棘手的原因:同一位患者,同一时间,同一脏器,并存着两种性质完全不同的疾病,即恶性肿瘤和慢性肝病，相互影响,恶性循环。因此，内科药物治疗要统

6、筹兼顾，全面合理，防止顾此失彼，具有特殊性和复杂性。HCC内科治疗的基本原则：抗肿瘤与抗病毒相结合;控制癌灶与保肝利胆相结合;祛邪与扶正相结合,西药与中药相结合。,HCC的内科治疗,晚期HCC患者的预后很差，如果仅仅给予支持对症治疗(BSC)，在欧美国家其平均生存期在6-9个月，而在亚洲国家（不包括日本）仅3-4个月。对于严重肝功不全（Child-Pugh C级）患者，最常用和唯一的选择是仅采取支持对症治疗；而肝功能基本正常或接近正常（Child-Pugh A或B级），可以进行抗肿瘤药物治疗。现有的证据已表明，对于没有禁忌症的晚期HCC，内科系统治疗优于BSC；可减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相关症状

7、和生活质量,还可延长生存和有其他获益。,内科治疗：主要目的,减轻肿瘤负荷,改善肿瘤相关症状提高生活质量和延长生存时间改善肝功能,防治肝炎活动其他治疗获益(如营养支持,减少并发症等),HCC内科治疗:适应证,已经发生肝外转移的晚期患者；虽为局部病变，但不适合手术切除、射频或微波消融和TACE治疗，或者局部治疗失败进展者；广泛多发或者弥漫型肝癌；合并门静脉主干癌栓和/或下腔静脉癌栓者。,HCC内科治疗:适应证,目前4种系统性治疗方案中：“内分泌治疗”没有临床获益；“免疫治疗”在探索中；“系统化疗”是临床常用姑息性治疗手段；“分子靶向治疗”已引起广泛关注!,卫生部办公厅印发原发性肝癌诊疗规范(201

8、1年版)。,HCC内科治疗,HCC内科治疗的范畴,抗病毒治疗,分子靶向治疗,系统化疗,生物治疗,中药治疗,支持对症治疗,主要内容,概述,内科治疗的概念,分子靶向治疗,总结与展望,HCC：发病机理,慢性肝损害,肝硬变,肝细胞再生,HCC,遗传学改变,正常肝,慢性HCV 肝病,肝硬变,HCC,Marotta F,et al.Clin Ter 2004;155:1871993;Thorgeirsson S,Grisham JW.Nat Genet 2002;31:339346;Wiesenauer CA,et al.J Am Coll Surg.2004;198:410421;Wang XW,et

9、al.Toxicology 2002;181-182:4347 Feitelson MA,et al.Surg Clin N Am 2004;84:33954,HCC多因子发病机制：感染性损害：肝炎病毒等；毒素损害：酒精、藻类毒素和黄曲霉毒素等；肝细胞死亡和再生后的肝硬变/纤维变性,从量变到质变。胚系基因的突变/缺失/扩增:促有丝分裂的致癌基因；肿瘤抑制基因；血管异常增生。,HCC分子发病机制涉及多条信号通路,Wnt pathway,EGFR pathway,Raf/MAPK pathway,Akt pathway,Jak/Stat pathway,VEGFR pathway,HCC 的分子发

10、病机制,极其复杂,慢性病毒感染或环境毒素,引发肝硬化并诱导肝细胞基因水平的病变信号传导途径异常导致细胞异常增生和存活异常的生长因子激活(TGF-,EGFR)细胞分裂信号途径的持续活化(Raf/MEK/ERK,PI3K/AKT,Wnt)抗细胞凋亡信号途径失调(p53,PTEN)新生血管异常增生(如VEGF途径),促进肿瘤生长及进展,Hanahan D,Weinberg RA.Cell 2000;100:5770,HCC生长转移与血管生成,大多数HCC,是典型的富血管肿瘤HCC的生长和代谢,需要持续的血管生成 HCC可以分泌大量的促血管新生因子HCC血管新生,与其生长、浸润、转移、分期及预后有着密

11、切联系,分子靶向药物：针对HCC发病机制,各类分子靶向药物通过特异作用于不同的环节，达到抗肿瘤,Richard S.Finn Clin Cancer Res 2010;16(2);3907,HCC分子靶向治疗研究现状,索拉非尼：同时抗肿瘤血管生成和细胞增殖,Clin Cancer Res 2004;64:7099-7109.,索拉非尼的关键性注册研究,两项关于索拉非尼的随机、双盲、平行对照的国际多中心期临床研究，目的是评估索拉非尼在不同HCC人群中的疗效和安全性。,2005年3月至2006年4月,索拉非尼治疗晚期HCC的III期临床研究 随机、安慰剂对照的SHARP试验,(1:1)随机分组,索

12、拉非尼 299例,安慰剂 303例,400mg bid.持续给药6个月,主要终点：总生存时间(OS)增加40或症状进展时间(TTSP)增加30次要终点：进展时间(TTP)增加67总体疾病控制率生存质量(QoL),602例晚期HCC患者 Child Pugh A status ECOG PS:0,1,2 没有系统治疗,Llovet JM,et al.ASCO 2007,Chicago,IL,USA,亚太区的Oriental 期临床试验,试验组（Sorafenib:安慰剂）按(2:1)随即分组,222晚期肝癌患者Child Pugh 分级 AECOG PS 评分:0,1,2,索拉非尼,安慰剂,40

13、0mg b.i.d连续服用,疗效评价终点：总生存（OS）至症状进展时间（TTSP）至疾病进展时间（TTP）总体疾病控制率总体应答率总体应答持续时间生活质量安全性观察指标：AE及SAE试验室检测,索拉非尼治疗晚期HCC 期研究 显著改善患者的OS,1.N Engl J Med 2008;359:378-90.2.Lancet Oncol 2009;10:2534,两项研究的汇总分析,在2009年ASCO年会上，Bruix和秦叔逵报告了对于SHARP研究与Oriental两项研究进行了汇总分析，结果：索拉非尼对治疗晚期HCC的疗效明显，安全性较高；索拉非尼在不同地区人群（北美和欧洲、亚洲-太平洋地

14、区）、不同基线水平和预后因素（MVI/EHS，ECOG PS）的病人中均有临床获益；两项试验中所有分组中3/4级药物相关AEs的发生率和类型相似，最常见的3/4级AEs 是腹泻、手足皮肤反应和疲劳，病人易于耐受。,Bruix J，SK Qin.Poster of ASCO Annual Meeting;May,2009.,两项关键性研究的汇总分析,*两项研究结果具有高度的可重复性和可比性,索拉非尼治疗HCC,国际多中心III期临床研究已充分证明，索拉非尼能延缓HCC的进展，明显延长晚期患者生存期,且安全性较好；同时，不同的地域、不同的基线水平和不同的预后因素的HCC患者都有临床获益，疗效相似。

15、索拉非尼是第一个被国际多中心大型临床研究证实：可以改善晚期HCC患者生存期的系统性治疗药物，开启了HCC分子靶向治疗的新时代。,索拉非尼联合其他治疗,多项索拉非尼治疗HCC的临床试验正在积极开展，覆盖了HCC的不同发展阶段索拉非尼与肝动脉介入治疗或系统化疗联合应用，可使患者更多地获益，已有一些II期临床研究资料支持；至于索拉非尼与其他治疗方法（手术、射频消融、化疗和放疗等）联合应用，正在研究之中其他新的分子靶向药物，采用单药或是联合手术、介入治疗和系统化疗等手段，治疗肝癌的临床试验也正在陆续开展,已完成和正开展的索拉非尼治疗HCC研究,37,试验结果已于2012年 ASCO-GI 会上公布,索

16、拉非尼或安慰剂联合TACE治疗中期HCC,SPACE：各国入组情况,34%的患者来自亚太地区；15%的患者来自中国大陆,13个国家/地区，85个中心，分布在欧洲、北美和亚太地区,38,0,10,20,30,40,50,新加坡,奥地利,加拿大,澳大利亚,比利时,台湾,美国,德国,法国,西班牙,意大利,韩国,中国,随机分组的病例数,索拉非尼400mg bid,安慰剂,SPACE:研究设计,入组标准不可切除、多结节HCCChild-Pugh A，无腹水或肝性脑病ECOG PS=0排除标准血管侵犯、肝外转移（VI/EHS）计划行肝移植靶病灶曾经接受过局部治疗既往TACE或全身治疗,随机,主要终点至疾病

17、进展时间(中心影像学评估)次要终点 总生存期至VI/EHS的时间安全性,1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,TACE,(可选的),影像,周期数(=4周),n=307,n=154,n=153,在开始使用索拉非尼或安慰剂后的3 7天进行第一次DEBDOX-TACE治疗然后分别在周期3、7和13的第1天（4天）进行DEBDOX-TACE治疗，之后每6个周期进行一次如果研究者认为有必要，患者可以在周期7和周期13之间、周期13和周期19之间接受额外的DEBDOX-TACE治疗,39,主要终点-中心影像学评估TTP,40,对于TTP，HR为0.797（P=0.072），达到主要终点（单侧，

18、=0.15）索拉非尼组对比安慰剂组，疾病进展风险降低 20.3%,天,探索性分析：研究者评估TTP,41,索拉非尼m数：180天 95%Cl：168，225天安慰剂m数：166天95%Cl：114，171天,无进展率,有风险的患者索拉非尼安慰剂,天,次要终点-至血管侵犯/肝外转移的时间,HR:0.62195%Cl:0.321,1.200P=0.076索拉非尼m数：NR安慰剂m数：NR,42,接受索拉非尼治疗的患者至VI/EHS的时间显著延长：HR=0.621,P=0.076，延长61%。,有风险的患者索拉非尼安慰剂,无VI/EHS率,天,次要终点-总生存期（OS）,HR:0.89895%Cl:

19、0.606,1.33P=0.295SorafenibMedian:NR95%Cl:554 days,NRPlaceboMedian:NR95%Cl:562 days,NR,43,两组总生存率没有统计学差异（HR=0.898，P=0.295）,有风险的患者索拉非尼安慰剂,生存率,天,索拉非尼m数：NR95%CI：554天，NR安慰剂m数：NR95%CI：562天，NR,研究药物的使用总结亚洲地区患者 vs.非亚洲地区患者,在非亚洲地区，索拉非尼的使用时间比安慰剂短（m数：17周 vs.28周），而在亚洲国家，索拉非尼的使用时间比安慰剂长（m数：30周 vs.26周）,44,周期结束时的患者%,索

20、拉非尼 亚洲安慰剂 亚洲索拉非尼 非亚洲安慰剂 非亚洲,周期数,0.8980.606,1.3300.295,亚洲地区VS.非亚洲地区,评价,亚洲人(n=104),非亚洲人(n=200),合计(N=304),索拉非尼(n=54),安慰剂(n=50),索拉非尼(n=99),安慰剂(n=101),索拉非尼(n=153),安慰剂(n=151),研究药物的治疗时间，周,平均值,33.6,32.7,26.0,33.7,28.6,33.3,m数,30.0,25.8,17.4,27.9,21.0,27.3,接受1,2或3次TACE的患者比例,1,24.1,22.0,42.4,17.8,66.5,39.8,2,

21、35.2,32.0,35.4,40.6,70.6,62.6,3,38.9,44.0,20.2,39.7,59.1,83.7,SPACE后接受TACE的患者比例,28.8,19.3,33.7,32.3,31.8,27.5,TTP,0.7200.457,1.1350.078,0.8650.576,1.3000.243,0.7970.588,1.0800.072,HR,95%CI,P-值,OS,0.6770.355,1.2920.117,1.0620.646,1.7450.594,HR,95%CI,P-值,45,探索性亚组分析 TTP：亚洲患者 vs.非亚洲患者,非亚洲,亚洲,46,索拉非尼m数：1

22、68天95%Cl：164，179天安慰剂m数：113天95%Cl：111，171天删失=索拉非尼删失=安慰剂,有风险的患者索拉非尼安慰剂,无进展率,有风险的患者索拉非尼安慰剂,无进展率,索拉非尼m数：175天95%Cl：113，279天安慰剂m数：168天95%Cl：114，178天删失=索拉非尼删失=安慰剂,天,天,降低风险28%,降低风险13.5%,探索性亚组分析 OS：亚洲患者 vs.非亚洲患者,非亚洲,亚洲,47,m数：NR95%Cl：500天，NR安慰剂m数：NR95%Cl：366天，NR,有风险的患者索拉非尼安慰剂,生存率,有风险的患者索拉非尼安慰剂,天,天,索拉非尼m数：NR95

23、%Cl：493天，NR安慰剂m数：NR95%Cl：562天，NR,生存率,索拉非尼,治疗中出现的不良事件任何一组中发生率10%的所有等级AE以及相应的3/4级和5级AE,48,大部分AE为1-3级；本研究中没有观察到非预期的AE；治疗期间死亡：-研究治疗期间发生的死亡在两组间没有差异；-治疗相关的死亡病例在两个组间有轻微的失衡,SPACE:结论,SPACE试验已经达到II期临床试验的设计要求和预设的主要终点：改善TTP，HR为0.797，P=0.072(单侧，=0.15)，P(差别有显著性意义)，索拉非尼组风险降低20.3%通过SPACE结果，可以看到TACE联合索拉非尼延长TTP的趋势，有待

24、III期临床试验的证实索拉非尼联合TACE在技术上是可行的，耐受性良好，总体安全性与预期相符亚洲地区人群接受索拉非尼治疗时间更长，而且疗效更好(TTP，OS),49,START 研究,一项研究索拉非尼联合TACE治疗HCC有效性和安全性的前瞻性、开放性II期临床研究,全球共31家中心参加，入组197例患者中国有12家中心参加，共入组70例患者,START中期结果（数据截至2010-12）.ILCA 2011.9,START：试验设计,纳入标准肝癌患者无法切除HCCECOG PS 0,1Child-Pugh score 7多结节或单个结节3cm最大肿瘤不超过10cm 既往未接受TACE治疗,终点

25、指标 安全性#和耐受性（主要）TTP PFS OSTACE次数有效率和疾病 稳定率 血清AFP变化,第1次TACE后第4-7天,1周期：6周-8周,TACE*阿霉素30-60 mg,索拉非尼：前一次TACE后4-7天服用，下一次TACE前4-7天中断,索拉非尼400 mg BID,N=300,TACE阿霉素30-60 mg,*选择性对营养肿瘤的血管给予碘油乳剂（5-20mL）及阿霉素(30-60 mg)化疗，并利用可吸收微粒（明胶海绵）进行栓塞；#安全性根据NCI CTCAE version 3.0进行评估。TTP=至疾病进展时间，PFS=无疾病进展时间，OS=总生存期,START中期结果（数

26、据截至2010-12）.ILCA 2011.9,第1周期完成后时间,未进展率,生存患者,95%CI下限,95%CI上限,亚太-mTTP达9.3个月,95%CI上限,95%CI下限,第1周期完成后时间,亚太-mPFS达9个月,最新亚太区病例分析结果,PFS,生存患者,未进展率,START中期结果（数据截至2010-12）.ILCA 2011.9,最新中国亚组分析:TTP,PFS,中国亚组-mPFS 达10.3个月,中国亚组-mTTP达10.6个月,生存患者,95%CI下限,95%CI上限,生存患者,95%CI下限,95%CI上限,START中期结果（数据截至2010-12）.ILCA 2011.

27、9,中国亚组分析:OS,中国亚组-mOS达16.5个月,生存患者,95%CI下限,95%CI上限,START中期结果（数据截至2010-12）.ILCA 2011.9,联合治疗延长TACE治疗间隔，保护肝功能,TACE次数,患者比例（%）,N=62,N=147,中国亚组约60%的患者、亚太区约75%的患者接受了1-2次TACE治疗,29.0,30.6,19.4,8.1,9.7,3.2,39.5,34,11.6,7.5,6.1,0.7,START中期结果（数据截至2010-12）.ILCA 2011.9,联合治疗安全性良好,START中期结果（数据截至2010-12）.ILCA 2011.9,S

28、TART:结论,亚太区mTTP达9.3个月，mPFS达9个月中国亚组：mTTP 达10.6个月mPFS 达10.3个月mOS 达16.5个月联合治疗延长TACE治疗间隔，保护肝功能安全性及耐受性良好,START中期结果（数据截至2010-12）.ILCA 2011.9,Journal of Gastroenterology and Hepatology 26(2011)145,索拉非尼联合TACE优于单一治疗,延长生存时间(临床循证等级,3iii级),已有肝外转移的肝癌，TACE+索拉非尼的联合治疗优于单一治疗,TACE 联合 索拉非尼的试验汇总,HCC trials in ClinicalT

29、rials.gov,TACE 联合索拉非尼治疗HCC,有效延长患者生存安全和耐受性好联合治疗可延长TACE治疗间隔早期联用，更多生存获益,阿霉素索拉非尼治疗HCC的II期研究,阿霉素索拉非尼治疗HCC的II期研究,*索拉非尼或安慰剂持续使用至出组、疾病进展或死亡。,阿霉素 60 mg/m2+索拉非尼 400 mg bid,q 3 w,阿霉素 60 mg/m2+安慰剂 q 3 w,入组标准 中晚期HCC ECOG PS 0-2 肝功能Child-pugh分级为A级以前未进行系统性治疗之前未进行化疗栓塞 无器官移植史,n=49,n=47,随机化,1:1,索拉非尼 400 mg bid,安慰剂,第一

30、阶段,第二阶段,Abou-Alfa GK,et al.Eur J Cancer Suppl.2007;5(4):259.2008 年1月ASCO会议胃肠癌症论坛（ASCO-GI）报告,芝加哥,伊利诺伊州。,6周期,mTTP：阿霉素+索拉非尼 vs 阿霉素+安慰剂：8.6 vs 4.8个月（P=0.076）mOS:阿霉素+索拉非尼 vs 阿霉素+安慰剂：13.7 vs 6.5个月（P=0.0049）,阿霉素索拉非尼治疗HCC的II期研究,Abou-Alfa GK,et al.Eur J Cancer Suppl.2007;5(4):259.2008 年1月ASCO会议胃肠癌症论坛（ASCO-GI

31、）报告.,月,无进展率,1.00,0,0.75,0.50,0.25,0,15.5,5.0,7.5,10.0,12.5,2.5,风险比：0.60 P=0.076,阿霉素+索拉非尼 mTTP：8.6个月,阿霉素+安慰剂 mTTP：4.8个月,截尾数据,生存率,1.00,0,0.75,0.50,0.25,0,20.0,5.0,7.5,10.0,12.5,15.0,17.5,2.5,风险比=0.45 P=0.0049,月,阿霉素+索拉非尼 mOS：13.7个月,阿霉素+安慰剂 mOS：6.5个月,阿霉素+索拉非尼 mTTP：8.6个月阿霉素+安慰剂 mTTP：4.8个月,阿霉素+索拉非尼 mOS：13

32、.7个月阿霉素+安慰剂 mOS：6.5个月,截尾数据,阿霉素用量:60 mg/m2,阿霉素索拉非尼治疗HCC的III期研究,索拉非尼联合低剂量替加氟 治疗晚期肝癌的II期研究,结论：索拉非尼联合低剂量的替加氟（125 mg/m2 BID）治疗,对于晚期肝癌安全有效，可以有效地提高索拉非尼的疗效.,Hsu CH,et al.Journal of Hepatology 2010;53:126-131,纳入53例晚期HCC患者（72%为乙肝表面抗原阳性），单臂研究,100,80,60,40,20,0,0,5,10,15,20,25,PFS,%,中位无进展生存期 3.7 个月（95%CI:1.95.5

33、）,时间（月）,100,80,60,40,20,0,0,5,10,15,20,25,OS,%,中位总生存期7.4 个月（95%CI:3.211.6）,Yau T,et al.34th ESMO Multidisciplinary Congress(European Journal of Cancer Supplements,Berlin)2009.p.1-24,香港玛丽医院,51例亚洲晚期HCC患者,SECOX,84%患者为HBV携带者 98%肝功能为 Child A,索拉非尼 400 mg bid d1-14+OXA 85 mg/m2 d1，Xeloda 1700 mg/m2 d1-7,获得

34、:RR 16%,mPFS 7.3 m，mOS 10.8m,延长!,索拉非尼联合卡培他滨、奥沙利铂（SECOX)治疗晚期HCC的II期研究,索拉非尼联合卡培他滨、奥沙利铂（SECOX)治疗晚期HCC的II期研究,http:/clinicaltrials.gov/ct2/results?term=SECOX+AND+HCC,中位OS:10.2 个月(2.1-20.5),纳入51例晚期HCC患者（84%为HBSAg阳性），单臂研究,中位PFS:7.1 个月（1.6-19.9),结果：SECOX方案可以延长患者的mPFS和mOS,100,80,60,40,20,0,0,3,6,9,12,21,PFS,

35、%,中位数无进展生存期7.1 个月（95%CI:1.619.9）,时间（月）,100,80,60,40,20,0,OS,%,中位数总体生存10.2 个月（95%CI:2.120.5）,15,18,SECOX:奥沙利铂 IV(85 mg/m2)，第1天：卡培他滨(850 mg/m BID)，第1-7天：索拉非尼(400 mg BID),第1-14天（连续给药）.2周为一个疗程，,靶向药物联合化疗提高疗效,1.Abou-Alfa GK，et al.Presented at 2008 Gastrointestinal Cancers Symposium.2.Cancer Chemother Phar

36、macol.20113.Eur J Cancer Suppl.2009;7:20.,4.J Clin Oncol.2006;24(6):1898-1903.5.Cancer 2008;112():2733-96.J Clin Oncol.2009;27(6):843-50.,全球前瞻性、双盲、期随机对照临床试验 中国有多中心参加（200例病例）,http:/clinicaltrials.gov.NCT00692770,索拉非尼联合手术治疗早期HCC,STORM研究,结果令人期待,70,索拉非尼用于肝移植术后辅助治疗研究,PD,多中心、单臂、前瞻性研究,入组标准：组织病理学证实的HCC肝移植术后

37、符合上海复旦标准，超出米兰标准,治疗：索拉非尼：200 mg bid+最佳支持治疗（BSC）,停止治疗标准：最长治疗1年，或疾病复发，或满足其他停止治疗标准,n=60,1个周期=4周,全球肝癌治疗决策和索拉非尼治疗HCC的 IV期、前瞻性、多中心、开放、非干预性临床研究(NIS)全球435家中心，入组3207例患者中国18家中心，入组338例患者预计2012年底公布最终结果,Marrero J,et al.J Clin Oncol.2011;29(suppl):Abstract 4001,纳入患者n=3207,GIDEON研究,Child-Pugh A(7)(n=984),mOS为10.3月,

38、Child-Pugh B(7-9)(n=376),mOS为4.8月,Child-Pugh C(9)(n=36),mOS为2.0月,600,500,400,300,200,100,0,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,治疗时间(天),生存率,Marrero J,et al.J Clin Oncol.2011;29(suppl):Abstract 4001,GIDEON研究第二次中期分析结果,早期使用，更多生存获益,J Clin Oncol 2005;23:6657-6663.,厄洛替尼治疗HCC的期研究,mOS:13月,38例晚期HCC患者，

39、接受厄洛替尼单药治疗,厄洛替尼治疗HCC的期研究,Cancer 2007;110:105966.,40例无法手术切除的HCC患者接受厄洛替尼150mg，qd主要终点:16周时PFS率35%,研究达到了主要终点,厄洛替尼耐受良好，可中度延长HCC的PFS和OS,索拉非尼联合厄洛替尼或安慰剂一线治疗HCC的随机对照、双盲III期试验(SEARCH),不能切除或转移性Child-Pugh A级的 HCC，1:1 随机,观察 521个事件(死亡)全球共24个国家，2009-5-21日第1例病人入组，2011-2最后1例入组，全球共计731例入组，其中中国50例 可惜为阴性结果,正在进行的靶向药物互相联

40、合 治疗肝癌的临床研究,http:/clinicaltrials.gov/,索拉非尼联合其他手段:HCC治疗迈上新台阶,+索拉非尼,TACE,局部消融,系统化疗,肝切除术,肝移植,入组标准：晚期肝癌之前未接受系统化治疗 Child-Pugh Class A ECOG PS 0-1分层：区域（亚洲 vs 非亚洲）之前TACE治疗（次vs次）肿瘤侵犯（血管浸润，肝外转移）,主要终点OS次要终点PFSTTPSafety,随机化,Sunitinib 37.5mg/day CDD N=600,Sorafenib 400mg/bidN=600,舒尼替尼与索拉非尼治疗晚期HCC的多中心随机双盲III期临床研

41、究,经独立数据监察委员会按计划对安全性进行评估后，该研究停止（457例死亡）与索拉非尼相比，舒尼替尼严重不良事件的发生率较高，因此导致一种不利的风险-获益关系从2008年7月到2010年5月停止招募，共有1074例患者被随机分组建议终止舒尼替尼治疗，改为标准治疗 如果可持续临床获益，可根据研究者的决定继续舒尼替尼治疗,CDD=continuous daily dosing;ECOG PS=Eastern Cooperative Oncology Group performance status;PFS=progression-free survival;TACE=transarterial c

42、hemoembolization.Adapted from Cheng A et al.Presented at:ASCO Annual Meeting;June 3-7,2011;Chicago,IL.,Brivanib 一线和二线治疗HCC的II期研究,Brivanib 800 mg QD直至根据修订后WHO标准确定为疾病进展,A组无HCC系统治疗史,B组接受过一种HCC抗血管生成抑制剂治疗,不可切除的、局部晚期或转移性HCC经活检证实经CT或MRI增强影像验证 且 AFP400 ng/mL 且HBV 或HCV 阳性CLIP评分3ECOG PS 0-2分,终点指标疾病无进展生存时间疾病进展

43、时间总体生存肿瘤应答率疾病控制率安全性和耐受性,至疾病进展时间(TTP):一线治疗（Group A）mTTP 2.7 m 二线治疗(Group B）mTTP 1.4 m总生存(OS):一线治疗（Group A）mOS：10 m 二线治疗（Group B）mOS：9.5 m,入组标准：晚期肝癌亚洲人群索拉非尼治疗失败 14 天 Child-Pugh Class A or B 7ECOG PS 0,1,2预计生存期至少 8 周适当的肝功能，肾功能,主要终点OS次要终点TTPORR/DCRSafey,随机化,Brivanib Tablets,Oral,800 mg,once daily,until

44、disease progression or toxicity,Placebo Tablets,Oral,0mg,once daily,until disease progression or toxicity,Shukui Qin，et al.Presented at 2010 Gastrointestinal Cancers Symposium.,Brivanib治疗索拉非尼治疗失败或不耐受的晚期HCC的III期研究,试验设计：,Brivanib治疗索拉非尼治疗失败或不耐受的晚期HCC的III期研究,主要结果：,Brivanib治疗未能达到主要终点，即与安慰剂组相比，不能显著改善OS，但T

45、TP、DCR和ORR均有改善,入组标准：细胞学证实为晚期肝癌无法手术或术后及局部治疗后进展 Child-Pugh Class A ECOG PS 0-1肝功,肾功能正常,血常规正常排除标准：之前做过任一系统化疗，免疫治疗或靶向治疗的心脏病史血栓史（过去六个月内）出血史吞咽困难或吸收不良者,主要终点OS次要终点TTPORRDCRSafety Quality of life,随机化,Brivanib Oral,800 mg,Once Daily,Sorafenib 400mg/bidN=600,Brivanib 与索拉非尼一线治疗晚期HCC的多中心随机双盲III期临床研究,Brivanib治疗HC

46、C的III期临床研究,2012 ASCO 年会,肝胆系统肿瘤:共67篇文章HCC：50篇胆系肿瘤：17篇 在HCC相关文献中,有34篇是关于分子靶 向治疗的报告(68%),HCC分子靶向治疗：34篇,2012 ASCO:HCC分子靶向治疗,2012 ASCO:HCC分子靶向治疗,2012 ASCO:HCC分子靶向治疗,主要内容,概述,内科治疗的概念,分子靶向治疗,总结与展望,HCC进入分子靶向治疗时代,1950s,1960s,1970,1980,1990,2007,肝叶切除首次用于HCC的治疗,19世纪晚期,尝试不规则肝切除治疗HCC,Starzi进行了首例肝移植,AFP应用于临床筛查，早期发

47、现HCC成为可能,TACE及PEI等减瘤方法开始应用于临床,确立预防HCC术后复发及转移的分子研究方向,分子靶向治疗药物索拉非尼被FDA批准用于治疗晚期HCC,局部治疗,全身治疗,全球HCC发病率和死亡人数仍在逐年增加,威胁依然严重虽然已明显进步，但许多问题悬而未决：未知已知？与其他疾病相比，HCC患者的科普宣教比较薄弱？大样本临床研究、规范与个体化治疗之间存在矛盾？在综合治疗中，各学科之间的有机统一和协调问题？建立新的疗效评价体系：方法、标准、统一和公认？药物治疗的毒性、耐药问题的防治和卫生经济学？生物标记物的多样性，如何发现，正确和准确地选择？,HCC：机遇与挑战并存,分子靶向治疗存在的问

48、题,分子靶向药物的耐药性问题；如何与传统治疗最佳结合，或多种靶向治疗药物联合应用以提高抗肿瘤疗效；某些特殊毒性的预防和治疗，罕见和非预期毒性的问题；如何能更好预测疗效，若能预见性地使用于可能有效患者，可避免不必要的经费投入。,总 结,综上所述，HCC仍然是全球性难题，必须高度关注内科治疗的进步，特别是分子靶向治疗，还有系统化疗、生物治疗、中医药治疗、抗病毒治疗以及支持对症等；有计划、合理地与手术、TACE、局部消融以及放疗等多学科手段联合应用。只有重视规范化的综合治疗、优选治疗方法和实施个体化，才有可能控制肿瘤发展，减少症状，改善患者的生活质量，延长生存，甚或达到根治。,展 望,过去的10年里

49、,肝癌的诊断和治疗发生了翻天覆地的巨变，已成为研究热点，并进入快速发展的新阶段。HCC患者可从有效治疗中获益。当然，一些领域和手段还亟待发展。近年来，发现驱动或抑制细胞生长的基因、正常细胞和癌细胞均用于相互间及其与环境间交流的信号转导系统的复杂调节机制,使癌症已经从黑匣变成了蓝图。,展 望,特别是借鉴其他肿瘤的明显进步，通过分子细胞生物学的先进方法，进行基因组测序(第二代和第三代深度测序),确认新的靶标和预测因子,进行分子分型，将为晚期HCC确立新的治疗策略，同时，可以提供更好的结果预测方法。必须继续积极开展临床研究和转化研究，将所有领域的知识有效地结合起来运用，才有可能实现攻克HCC的愿望。,