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1、多发性骨髓瘤,浆细胞病,要点：1、存在克隆性浆细胞或（和）单克隆免疫球蛋白是浆细胞病的共同特征；2、多发性骨髓瘤的诊断依赖于骨髓或其他组织存在克隆性浆细胞。血清或（和）尿中存在单克隆免疫球蛋白以及典型的溶骨性骨质破坏；3、自身造血干细胞支持下的大剂量化疗可显著改善年轻患者的预后。,浆细胞病（plasma cell disorders）：是一组克隆性浆细胞或浆细胞样淋巴细胞增生性疾病；血清或（和）尿中出现单克隆免疫球蛋白（monoclonal protein,M蛋白）。,本组疾病包括：意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（monoclonal gammopathy of undetermined si
2、gnificance,MGUS）；浆细胞瘤（包括孤立性骨浆细胞瘤和髓外浆细胞瘤）；免疫球蛋白沉积病（包括原发性淀粉样变性及系统性轻链和重链沉积病）；POEMS综合征；Waldenstrom巨球蛋白血症（Waldenstiom macroglobulinemia,WM）；重链病（heavy chaindisease）；其中以MGUS为最常见，其次为MM。,多发性骨髓瘤 多发性骨髓瘤是一种以骨髓中单克隆浆细胞大量增生为特征的恶性疾病；克隆性浆细胞直接侵润组织和器官及其分泌的M蛋白直接导致临床上的各种症状；其中以贫血、骨骼疼痛或溶骨性骨质破坏、高钙血症和肾功能不全为其特征。；MM发病率约占造血系统肿
3、瘤的10%，多发生于中、老年人，中位发病年龄约为65岁；男女发病比例为3：2。,【病因与发病机制】病因尚未明确，可能与电离辐射、化学毒物、遗传倾向性、长期抗原刺激和某些病毒感染有关。目前认为MM的发生和进展是一个多步骤过程，其间发生了一系列细胞遗传学或基因改变。,MM细胞起源于生发中心后，经历过抗原选择的记忆B细胞或浆细胞，在骨髓瘤发生早期已存在遗传学改变，包括IgH基因易位、多种染色体三体相关的超二倍、13号染色体序列丢失和CyelinD1基因异常表达。这些改变没有明显促进浆细胞增生，但是增加了其对增殖刺激的敏感性。MM的发病和进展还需要经历“二次打击”：包括MAPK/STAT3途径（N-r
4、as、K-ras、FGFR3）和NFkB途径的激活突变、C-MYC基因异常表达以及RB1途径和p53途径的失活突变等。,【临床表现】大部分患者慢性起病，早期可无症状，随疾病进展，骨髓细胞负荷或（和）M蛋白水平逐渐增加，出现各种症状和体征。,（一）骨骼破坏骨髓瘤细胞分泌一些破骨活性因子促进破骨细胞的骨吸收，抑制成骨细胞，减少骨形成。骨痛是最常见的早期症状，见于80%的首诊病例。2/3的患者可发生病理性骨折。,（二）贫血见于3/4患者，多为轻、中度贫血；由瘤细胞浸润骨髓、肿瘤细胞因子抑制造血、肾功能损害导致内源性促红细胞生成素生成减少以及红细胞寿命缩短等因素造成。,（三）肾功能不全循环中的大量游离
5、轻链超过近曲小管的重吸收能力，导致肾小管堵塞，发生急性或慢性肾功能衰竭。此外，肾脏病变还与轻链或（和）其降解片段引起淀粉样变性以及高钙血症、高尿酸血症、高粘滞综合征和瘤细胞浸润等多种因素有关。,（四）高钙血症约见于15%患者；主要由于广泛的溶骨性改变和肾功能不全所致；少数患者由于骨髓瘤细胞产生甲状旁腺激素相关蛋白而诱发。,（五）发热与感染主要与正常免疫球蛋白严重减少有关；疾病晚期与粒细胞缺乏有关。,（六）出血倾向以鼻出血、牙龈出血和皮肤紫癜为多见；主要与M蛋白吸附于血小板表面、包裹凝血因子以及沉积于血管壁等因素有关；晚期由于骨髓功能衰竭，血小板数量明显减少，可发生严重出血。,（七）髓外浸润瘤细
6、胞可以从骨髓迁移至髓外任何部位生长，累及软组织形成局部肿块称之为髓外浆细胞瘤；累及外周血造成外周血浆细胞计数2.0X109/L时称为浆细胞白血病（plasma cell lrukemia,PCL），为本病终末期表现，预后极差。,（八）淀粉样变性系轻链沉积于器官或组织所致；常累及皮肤、舌、心脏等部位；临床上表现为皮肤粘膜出血、舌和腮腺肥大、心肌肥厚、腹泻、关节疼痛以及周围神经病变等；较常见于IgD型及轻链型骨髓瘤。,（九）多发性周围神经病变与M蛋白作用于神经鞘膜有关，常为淀粉样变的典型症状；临床上表现为非对称性运动和感觉神经病变，肌肉无力、肢体麻木和痛觉迟钝等。,（十）高粘滞综合征临床症状包括视
7、力模糊、充血性心力衰竭、头痛、眩晕、复视、嗜睡、昏迷等；多见于IgA、IgM型和M蛋白浓度很高的IgG型MM。,【实验室和辅助检查】（一）血象主要为正细胞正色素性贫血；血片中红细胞常呈緍钱状排列；浆细胞常2%；晚期呈全血细胞减少。,成熟红细胞呈緍钱状排列,（二）骨髓象最明显特征是浆细胞的数量和质量异常；骨髓瘤细胞形态不一，成堆出现；典型的瘤细胞为未成熟、分化较差的浆细胞，其形态为多核、核圆形或不规则，核膜内陷，核内可见空泡，染色质稍疏松，不呈车轮状排列，核仁大而明显；少数病例可见浆母细胞，称为浆母细胞骨髓瘤，是一个独立的预后差的指标。,MM骨髓瘤细胞,MM多核骨髓瘤细胞,MM火焰状骨髓瘤细胞,
8、MM骨髓瘤细胞，易见葡萄细胞,MM骨髓瘤细胞，核畸形,（三）组织病理学在骨髓或髓外组织中浆细胞可以呈散在、成片、结节或肉瘤样增生；与骨髓涂片比较，骨髓活检更能反映骨髓中浆细胞浸润程度；轻链沉积引起的病变可见于骨髓、皮肤脂肪、胃肠道、舌和肾等组织，刚果红染色阳性，在偏振光下产生苹果绿双折射。,（四）免疫表型肿瘤性浆细胞的免疫表性特征如下：1）细胞质中限制性表达单一类型轻链或者；2）正常浆细胞的特征性标记CD38和CD138常呈较低水平表达；3）常CD19和CD20双阴性；4）多数CD56阳性而CD45阴性或弱表达；根据上述特征可以将其与正常浆细胞和其他B细胞肿瘤鉴别；当MM进展为PCL时，CD5
9、6可由阳性转变为阴性。,流式细胞术（flow cytometer,FCM）：可以检测浆细胞标记指数（plasma cell labeling index,PCLI），即测定处于S期的单克隆浆细胞占所有单克隆浆细胞的百分比；PCLI是MM的一个独立预后指标，骨髓PCLI3%提示预后差。,（五）M蛋白鉴定M蛋白鉴定包括血清和尿中M蛋白的定性和定量。常用方法有：血清蛋白电泳（serum protein electrophoresis,SPE）、血清和尿免疫固定电泳（immunofixation electrophoresis,IFE）、比浊法血清免疫球蛋白测定和24小时尿M蛋白定量；近年来还推荐应用
10、更敏感的游离轻链（serum free light chains,SFLC）测定法；其中IFE是鉴定血、尿M蛋白中最常用和决定性的方法，具有较高的特异性和敏感性，能鉴定M蛋白的类型。,约2%患者的血清和尿中不能检测到M蛋白，称为“不分泌型MM”；SFLC法可以定量测定血清中不与重链结合的游离轻链，为MM的克隆鉴定提供了更为敏感的方法。,（六）细胞遗传学分析荧光原位杂交（fluorescence in situ hybriddization,FISH）可发现90%以上MM患者存在细胞遗传学异常，对MM预后评估具有重要价值；13染色体单体、亚二倍体、t(14；14)、t（14；16）或17p-均提
11、示预后差。,（七）生化检查1、血清白蛋白和球蛋白：血清白蛋白减少，与预后差密切相关；IgG、IgA和IgM型MM患者，由于存在M蛋白，球蛋白明显升高，而其他类型球蛋白可以减少。2、肌酐（Cr）和尿素氮（BUN）：伴肾功能减退时可以升高。,3、血钙、磷测定：骨质破坏后钙、磷是防止血液中，M蛋白与钙结合不易从肾脏排出从而血钙升高；晚期肾功能不全使血磷可以升高。4、碱性磷酸酶（AKP）：血清AKP水平与成骨细胞活性相关，一般正常或轻度升高。5、2微球蛋白（2-MG）：是细胞膜蛋白成分，当细胞死亡时释放至血液循环并从肾脏排除。如果肾功能正常，血中浓度升高常提示瘤细胞增殖快、疾病进展。,6、C反应蛋白（
12、CRP）和白介素-6（IL-6）：CRP是肝细胞对IL-6反应后产生的急性相蛋白，与IL-6水平具有较好的关联性；CRP测定方便，临床上常常用之替代IL-6，作为预后指标之一。7、乳酸脱氢酶（LDH）：反应肿瘤负荷，具有一定的预后价值。,（八）影像学检查80%的患者有骨骼损害，脊柱、肋骨、头颅、肩胛、骨盆和长骨近端最常被累及；X线摄片表现为骨质疏松、溶骨性损害和病理性骨折；溶骨性损害可呈粟粒状、颗粒状或虫咬状，或者典型的圆形或卵圆形穿凿样透亮缺损，边缘清晰，一般不伴新骨形成；病理性骨折常发生于肋骨和脊柱。,对于临床上高度怀疑有骨病的患者，如果常规X线检查不能确定或为阴性，可选择CT平扫，MRI
13、或PET/CT检查，以增加敏感性；999mTc骨扫描：主要检测成骨细胞活性，一般不主张用于检测MM的骨病。,【诊断和鉴别诊断】（一）诊断标准典型的MM的诊断取决于是否存在骨髓单克隆浆细胞、血或尿M蛋白以及有无终末器官损伤，如高钙血症（hypercalcemia）、肾功能不全（renal insufficiency）、贫血（anemia）和骨质损害（bona lesions）等三方面的依据；MM还包括冒烟型MM、不分泌型MM和PCL三个变异型（表6-11-1）。,表6-11-1 多发性骨髓瘤及其变异型的诊断标准（1）类型 诊断标准 必须符合下列三个条件：1、骨髓克隆性浆细胞10%或经活检证实存在
14、浆 细胞瘤 2、血清和（或）尿液中存在M蛋白：MM IgG35g/L,IgA20g/L,IgM15g/L,IgD 2g/L,IgE2g/L,尿轻链1g/24h。3、存在任何骨髓瘤相关的终末器官损伤（CRAB）*必须符合下列两个条件：冒烟型MM 1、血清M蛋白（IgG35g/L,IgA20g/L）和（或）骨髓克隆浆细胞10%2、无骨髓瘤相关的终末器官损伤*,表6-11-1 多发性骨髓瘤及其变异型的诊断标准（2）类型 诊断标准 必须符合下列三项条件：1、血、尿免疫固定点用M蛋白阴性不分泌型MM 2、骨髓克隆性浆细胞10%或出现浆细胞瘤 3、存在任何骨髓瘤相关的终末器官损伤*必须符合下列两个条件：P
15、CL 1、符合MM的诊断条件 2、外周血克隆性浆细胞占有核细胞20%或以 上，或绝对计数2.0X109/L*血钙正常上限0.25mmol/L或2.75mmol/L，肌酐 173mol/L，血红蛋白低于正常下限20g/L或100g/L，骨质病变：溶骨性破坏、严重骨质疏松或病理性骨折；其他：高粘滞血症、淀粉样变或反复细菌感染（12个月中发作2次）。,（二）临床分期Durie-Salmon分期系统（表6-11-2）是MM标准的临床分期系统；它根据贫血的严重程度、高钙血症、血或（和）尿M蛋白水平以及骨骼损害的程度将MM分为、或期；然后根据血清肌酐浓度将各期在范围A组和B组。其缺陷是对骨骼损害严重程度的
16、判断存在主观性。近年来提出的国际分期系统（international staging system,ISS）根据血清2-MG和白蛋白水平进行分期，比Durie-Salmon分期系统更为客观简单，并且能提示预后（表6-11-3）。,表6-11-3 国际分期系统和中位生存期分期 分期标准 中位生存期（月）期 血清2-MG3.5mg/L和血清白蛋 白35g/L 62 血清2-MG3.5mg/L和血清白蛋期 白35g/L或血清2-MG3.5mg/L 和血清白蛋白35g/L 44期 血清2-MG5.5mg/L 29,表6-11-2 Durie-Salmon分期系统和肿瘤负荷(1)分期 分期标准 瘤细胞数
17、（X1012/m2）符合所有下列4项 1、血红蛋白100g/L 2、血清钙正常 3、X线检查无异常发现期 4、低M蛋白量：0.6 IgG50g/L IgA30g/L 本-周蛋白4g/24h尿期 既不符合期又不符合期 0.61.2,表6-11-2 Durie-Salmon分期系统和肿瘤负荷(2)分期 分期标准 瘤细胞数（X1012/m2）符合下列任何一项或以上：1、血红蛋白85g/L 2、血清钙2.75mmol/L 3、X线检查示溶骨性病灶3个 期 4、高M蛋白量：1.2 IgG70g/L IgA50g/L 本-周蛋白12g/24h尿A组：血肌酐173mol/L；B组：肌酐173mol/L。,（
18、三）鉴别诊断本病主要需与下列疾病鉴别：1）反应性将细胞增多症（reactive plasmacytosis,RP）：RP可由慢性炎症或感染、风湿病如系统性红斑狼疮、慢性肝病和转移癌等引起；RP和MM鉴别要点在于对浆细胞的克隆性鉴定；,2）其他克隆性淋巴/浆细胞病：包括MGUS、孤立性浆细胞瘤、WM、系统性淀粉样变和POEMS综合征等，尽管与MM一样存在克隆性浆细胞和M蛋白，但上述疾病中浆细胞和M蛋白的数量及其累及的部位和范围各有不同;临床表现的侧重面也有较大的差异（表6-11-4）；,3）其他伴有骨骼破坏的疾病：包括老年性骨质疏松、骨转移癌、肾小管酸中毒及甲状旁腺功能亢进等；这些疾病均无溶骨性
19、破坏特征，X线摄片上常伴有明显的成骨改变，血清AKP水平升高。,表6-11-4 其他几种浆细胞病的诊断标准（1）疾病 诊断标准 必须符合下列所有条件：1、骨髓克隆性浆细胞10%MGUS 2、血清M蛋白（IgG35g/L,IgA20g/L）3、无存在任何浆细胞病相关的终末器官损 伤（CRAB或其他）必须符合下列所有条件：1、血清中存在单克隆IgM（M蛋白量不限）WM 2、骨髓克隆性浆细胞10%3、瘤细胞具有典型的免疫表型（sIgM+、CD5+/-、CD10-、CD19+、CD20+、CD23-），以 排除其他淋巴增殖性疾病。,表6-11-4 其他几种浆细胞病的诊断标准（2）疾病 诊断标准 符合下
20、列所有4项：1、活检证实孤立性骨或软组织病灶存在克 隆性浆细胞 2、骨髓正常，无克隆性浆细胞孤立性浆细胞瘤 3、除原发孤立性病灶外，骨骼检查（包括脊 柱和骨盆的MRI）正常 4、无淋巴浆细胞增殖性疾病相关的终末器 官损伤如CRAB,表6-11-4 其他几种浆细胞病的诊断标准（3）疾病 诊断标准 符合下列所有4项：1、存在淀粉样变相关的系统综合征（如肾、肝、心、肠或周围神经累及）2、任何组织（即置放、骨髓或器官活检）刚果红染色阳性系统性淀粉样变 3、淀粉样物质直接检查（免疫组化染色和测 序等）证实为轻链相关 4、单克隆浆细胞病的依据（血或尿M蛋白、异常游离轻链比率或骨髓克隆性浆细胞）POEMS综
21、合征 见相关章节,【治疗】（一）传统化学治疗多年以来常用以MP【美法仑（苯丙氨酸氮芥）+泼尼松】或VAD（长春新碱+阿霉素+地塞米松）为基础的方案（表6-11-5）治疗新诊断的MM患者，总有效率（ORR）最高可达50%80%，但完全（CR）率+非常好的部分缓解（VGPR）率20%，并且不能改善患者生存时间，中位生存期约3年。值得注意的是，由于美法仑为烷化剂，对造血干细胞有较大损伤，对于接受自体干细胞移植的患者不宜使用MP作为诱导治疗。,表6-11-5 骨髓瘤常用联合治疗方案（1）方案 药物 剂量 用法 说明 MP 美法仑 8mg/（m2d）po,d1d4 每46周 泼尼松 60 mg/（m2d
22、）po,d1d4 重复，至少1年 长春新碱 0.4mg/d civx24h,d1d4 每45周重复，VAD 阿霉素 9mg/（m2d）civx24h,d1d4 共46个周期 地塞米松 40mg/d po,d1d4,d9d12,d17d20 美法仑 8mg/（m2d）po,d1d4 每46周重复，MPT 泼尼松 60 mg/（m2d）po,d1d4 至少1年 沙利度胺 50200mg/d po,直至不耐受或无效,表6-11-5 骨髓瘤常用联合治疗方案（2）方案 药物 剂量 用法 说明TD 沙利度胺 50200mg/d po,直至不耐受或无效 每4周重复，共 地塞米松 40mg/d po,d1d4
23、,d9d12,46个周期 d17d20 美法仑 8mg/（m2d）po,d1d4 每46周重复，共 MPV 泼尼松 60 mg/（m2d）po,d1d4 69个周期 硼替佐米 1.3mg/（m2d）iv,d1,d4,d8,d11VD 硼替佐米 1.3mg/（m2d）iv,d1,d4,d8,d11 每4周重复，共 地塞米松 40mg/d po,d1d4,d9d12,46个周期 d17d20,（二）造血干细胞移植1、自体造血干细胞移植（auto-hematopoietic stem cell transplantation,auto-HSCT）：常用大剂量美法仑（200mg/m2）作为预处理方案；
24、新诊断患者在VAD或类似方案诱导治疗后接受HSCT，可以将CR-VGPR率提高；一般认为年龄65岁（年轻）的患者接受,auto-HSCT治疗是安全可行的。,2、异基因造血干细胞移植（allo-hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT）：近年来多应用减低预处理强度的allo-HSCT治疗MM；详见本篇第二十三章“造血干细胞移植”。,（三）现代药物1、沙利度胺（thalidomide,THAL）：是第一个用于治疗肿瘤的抗新生血管形成的药物。目前发现它可通过多种机制抑制骨髓瘤细胞生长。单药（50400mg/d，口服）治疗新诊断和复发/难治患者
25、的ORR为30%左右。与细胞毒药物联合能明显提高疗效。MPT（美法仑+泼尼松+THAL）已成为老年患者标准的一线治疗方案，并可改善生存期。TD（THAL+地塞米松）已成为auto-HSCT前诱导治疗的重要方案。THAL的主要不良反应为周围神经病变和深静脉血栓形成。,2、硼替佐米（bortezomib）：为蛋白酶体抑制剂，目前已经广泛用于MM的治疗，对细胞遗传学高危患者同样有效；与地塞米松联合疗效有所提高；主要副作用为周围神经病变、带状疱疹和血小板减少。3、来那度胺（lenalidomide）：系THAL的衍生物，目前正进行各期临床试验，疗效优于THAL；副作用主要为骨髓抑制和静脉血栓形成，周围
26、神经病变极为少见。,（四）并发症的治疗1、高钙血症：积极水化和糖皮质激素治疗对大部分患者有效；近年来使用二磷酸盐如帕米膦酸二钠（pamidronate,6090mg）或唑来膦酸（zoladronic acid,4mg）可使大部分患者的血钙浓度在13天内降至正常。,2、骨病：对于有溶骨病变的患者，双磷酸盐可以明显减少病理性骨折和脊髓压迫综合征等事件发生，常用帕米膦酸二钠90mg或唑来膦酸4mg静脉注射，每月一次；*脊髓压迫综合征：需要急诊处理，静脉注射地塞米松和局部放疗是常用的方法，严重者需外科手术减压。,3、肾功能不全：避免应用非甾体类抗炎药物和造影剂以及防止脱水和感染是预防MM患者发生急性肾
27、功能衰竭的重要措施；对于已经发生肾功能受损的患者，治疗的关键是使用化疗尽快减少肿瘤负荷，同时可行人工肾透析治疗。,4、贫血：治疗疾病本身是关键；促红细胞生成素40000U,皮下注射，每周一次，对部分患者有好处；有症状的贫血患者可以输注红细胞。5、高粘滞综合征：可进行血浆置换；治疗指征是存在高黏滞综合征症状或体征，而非高血粘度水平。,【预后】目前公认的预后因素包括：1）肿瘤负荷指标如2微球蛋白、3处的溶骨性破坏、血红蛋白减低、高钙血症和骨髓浆细胞百分比；2）肿瘤生物学因素如细胞遗传学异常、PCLI和IgA型骨髓瘤；3）患者自身因素如年龄和体能状况以及治疗策略。过去，auto-HSCT仅能使MM患者的5年生存率从29%提高至35%，10年生存率从11%提高至17%，且多为年轻患者受益。,近十年来，随着新药的应用和造血干细胞移植方法的改进：新诊断患者的中位生存期从以前的30个月提高至现在的45个月；复发患者中位生存期从12个月提高至24个月。,
