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1、呼吸机相关肺炎的诊断及防治策略,定义,呼吸机相关性肺炎（Ventilator associated pneumonia，VAP）是指机械通气（MV）48小时后至拔管后48小时内出现的肺炎，是医院获得性肺炎（Hospital-acquired pneumonia，HAP）的重要类型，其中MV4天内发生的肺炎为早发性VAP，5天者为晚发性VAP。,VAP,Young PJ,et al.Anaesthesia 2010,54:1183-97,VAP对预后的影响,VAP,VAP是机械通气过程中常见而又严重的并发症之一，患者一旦发生VAP，则易造成脱机困难，从而延长住院时间，增加住院费用，严重者甚至威胁
2、患者生命，导致患者死亡。国外相关资料报道，VAP的病死率为20%71%。国内文献报道，VAP的患病率为43.1%，病死率为51.6%。Bauer TT，Ferrer R，Angrill J，et alSem in Respir Infect，2000，15：272-279 Cook DIntensive Care Med，2002，26：S31 S37,病原学,早发性VAP(机械通气4天)：多为敏感菌，如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、MSSA和敏感的肠道革兰阴性杆菌(如大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、变形杆菌和粘质沙雷杆菌)晚发性VAP(机械通气5天)：很可能是MDR细菌所致，包括铜绿假单胞菌、产ESB
3、L的肺炎克雷伯杆菌和鲍曼不动杆菌、耐药肠道细菌属、嗜麦芽窄食单胞菌，以及MRSA、MRSE等嗜肺军团菌和真菌,病原学,VAP具有地方性和流行病的某些特点与基础疾病和先前抗生素治疗、传播途径、病原菌的来源等因素有密切关系。病原体中以细菌最为多见，占90%以上，其中革兰阴性杆菌50%-70%，包括铜绿假单孢菌、变形杆菌属、不动杆菌属。革兰氏阳性球菌15%-30%，主要为金黄色葡萄球菌。,真菌感染比例逐渐增加的原因,患者年龄、基础疾病状态、抵抗力低下、住院时间长导致的院内感染增加；免疫抑制剂、激素等的应用，使机体抵抗力下降；气管插管等侵人性操作的施行使局部防御机制受损，使上呼吸道的病原菌易向下呼吸道
4、蔓延；广谱抗生素的泛使用使耐药的条件致病菌增殖 占优势，造成菌群失调，真菌的感染率上升。,引起感染的病原菌是否为MDR,先前90天内接受过抗菌药物治疗；本次住院5天以上；社区或医院特殊病房中存在高发细菌耐药；存在卫生保健相关性肺炎危险因素：最近90天内住院2天以上；居住在护理之家或扩大护理机构；家庭静脉治疗(包括抗菌药物)；30天内进行过慢性透析治疗、家庭伤口护理；家庭成员携带多药耐药菌5.存在免疫抑制性疾病和(或)使用免疫抑制剂治疗,病原菌随VAP发生时间而有所变化,13 David R Park.Respiratory Care 2005;50(6):742-765.,发病时间对病原菌构成
5、的影响,11,发病时间对病原菌构成的影响,早发性VAP的主要致病菌入院 5天，MV4天肺炎链球菌 5%15%流感嗜血杆菌 5%10%厌氧菌 0%35%,晚发性VAP的主要致病菌入院 5天，MV4天需氧GNB(40%60%)铜绿假单胞菌肠杆菌属肺炎克雷伯杆菌不动杆菌属粘质沙雷氏菌 金黄色葡萄球菌(20%40%)：MRSA军团菌(0%40%),14 Trouillet J-L,et al.Am J Respir Crit Care Med 1998;157:531-539.,12,13 David R Park.Respiratory Care 2005;50(6):742-765.,不同临床情况
6、下VAP常见的致病菌,伴有ARDS的VAP患者常见的病原菌,13,导致VAP的危险因素,年龄大，自身状况差有慢性肺疾病者，长期卧床，意识丧失有痰不易咳出机械通气时间长，上机前已使用抗生素，特别是广谱抗菌素引致菌群失调消化道细菌易位，长期使用H受体阻断剂和质子泵抑制剂，胃酸缺乏易于细菌在消化道寄殖。,危险因素,机械通气时间长是医院肺炎发生的主要危险因素，连续机械通气者发生医院内肺炎的危险性比未用机械通气者高612倍。近来的研究还将低血压作为判断VAP预后的一个独立危险因素。,诊断标准,VAP作为医院获得性肺炎中最常见和最重要的类型，面临的诊断困难超过其他任何一种医院感染。通常将肺组织病理学显示和
7、微生物学发现病原微生物且二者相一致认定为VAP诊断的金标准。该诊断标准需要创伤性检查不易被患者和医生接受，在临床上应用有一定困难。,诊断标准,金标准：组织病理学有炎症反应 肺活组织培养微生物阳性 临床诊断标准(常用）临床肺部感染评分(CPIS),临床诊断,使用呼吸机48 h后发病；与机械通气前胸片比较出现肺内浸润阴影或显示新的炎性病变；肺部实变体征和/或肺部听诊可闻及湿罗音，并具有下列条件之一者：a血细胞100109/L或375，呼吸道出现大量脓性分泌物；c起病后从支气管分泌物中分离到新的病原菌。中华医学会呼吸病学分会医院获性肺炎诊断和治疗指南（草案）中华医学会呼吸病学分会，199812-15
8、 黄小红中华医院感染学杂志，2003，13(9)：895-897,临床肺部感染评分,指标：体温、血白细胞计数、痰液性状、X线胸片、氧合指数和半定量培养总分12分，一般以CPIS大于6分作为诊断标准与金标准相比其敏感性为77%，特异性为42%Pugin J，et al.Am Rev Respir Dis,1991;143:1121-9,简化的临床肺部感染评分,注：总分为10分，CPIS 5分提示存在VAP(机械通气情况下),病原学诊断标准,气管内抽吸物培养。以消毒吸管经气管导管吸取分泌物行细菌定量培养，如分离细菌浓度105 CFU/mL，则可诊断，敏感度为93%、特异度为80%。经气管镜保护性毛
9、刷。刷取分泌物定量培养，以103 CFU/mL为诊断标准，是VAP最可靠的诊断方法。在未用抗生素时，其特异度为90%，但敏感度仅为40%60%，这与其取材区域大小有关，如预先使用了抗生素，其敏感性则更低。,经气管镜支气管肺泡灌洗。本法可克服气管镜保护性毛刷取样范围小的缺点，以分离细菌104 CFU/mL为阳性，其敏感度和特异度为50%90%，其阴性培养结果 对确认无菌肺组织的敏感度为63%、特异度为96%，故在排除VAP时有重要作用。阳性的脓液或血培养结果。此4项中满足任何一项即可。,痰细菌学检查,采集：抗菌药治疗前，漱口、深咳、留脓痰，3%高渗盐水雾吸导痰。送检：尽量在 0.5h 内送检，最
10、长不得2h接种：镜检筛选合格标本：鳞状上皮 25/低倍,或二者比例 1:2.5琼脂平板和巧克力平板，4区划线法接种半定量培养,微生物学检测结果,确定：血、胸液培养出病原菌；经 BF 或人工气道吸出物，或105cfu/mlBALF 标本，104cfu/ml；防污染毛刷，103cfu/ml尿抗原检测阳性:肺炎链球菌（免疫色析法）,嗜肺军团菌（酶联免疫法）肺炎支原体，肺炎衣原体及军团菌血清抗体4倍升高有参考意义：合格痰标本优势菌中度以上生长（）痰培养结果与涂片镜检一致多次培养到相同细菌肺炎支原体抗体1：32，军团菌抗体1：320,气管吸出物具有较好的敏感性和特异性,诊断和更改治疗方案应参考气管分泌物
11、培养出的病原菌 PPV=阳性预测值;NPV=阴性预测值 ATS 2005 HAP 指南 及 autopsy study of Kirtland SH.Chest 1997;112:445-457,组织学诊断,经皮肺穿刺活检和开放性肺活检，所采集 的分泌物和肺组织，可作组织学检查、特殊病原检查和培养，确诊率很高，是诊断肺炎的金标准，但二者均为创伤性检查，并发症相对较多，且不能早期诊断。一般仅用于经初始治疗无效，用其他方法均未能明确诊断，且病情允许的患者。,新的诊断技术,支气管肺泡灌洗液中的髓样细胞表达的可溶性触发受体1(sTREM-1)浓度血清前降钙素C反应蛋白(CRP),治疗,抗感染积极治疗原
12、发病营养支持治疗免疫治疗,治疗原则,立即采集下呼吸道标本进行培养和显微镜检开始抗菌药物经验治疗根据患者是否存在MDR病原菌感染的危险因素和当地微生物学数据资料,第2、3d,培养结果,治疗后的反应,观 察,在4872h内病情有所改善,在4872h内病情无改善,培养阳性者应针对培养结果，在可能的情况下改用窄谱抗菌药物,治疗57d后再次评价；如培养阴性者可考虑停用抗菌药物,培养阳性：调整抗菌药物并积极寻找原因,培养阴性：通过相关检查寻找原因,Am J Respir Crit Care Med Vol 171.pp 388416,2005,初始抗菌药物经验治疗,延迟初始适当抗菌药物治疗将增加HAP的病
13、死率不适当治疗（病原菌对所用药物不敏感）增加病死率和延长住院时间的主要危险因素造成细菌耐药初始经验治疗的决定因素患者是否存在MDR病原菌感染的危险因素应使用广谱抗菌药物治疗者晚发HAP/VAP/HCAP有MDR病原菌感染危险因素者无MDR病原菌感染的危险因素使用窄谱抗菌药物,初始抗菌药物经验治疗,1、结合感染部位、疾病严重程度、可能病原菌种类及既往抗菌药物应用情况2、患者的年龄、肝肾功能3、本科室、地区病原菌及耐药情况4、药代和药效学5、借鉴2005年ATS/IDSA关于HAP/VAP指南,出现肺浸润表现以及三项临床症状中的两项时即开始进行抗生素治疗，同时作进一步检查，如下呼吸道分泌物培养等。
14、有严重败血症症状，或具有很高危险可能性者，抗生素起始治疗不能延误，即使肺部分泌物显微镜检查细菌阴性，也应选用广谱抗菌药4872小时后对治疗进行再评价，如果感染可能性小即刻停止抗生素治疗。第3天时，可以通过CPIS积分确定是否继续治疗CPIS 6 停止治疗CPIS 6 继续治疗，完成整个疗程针对病原检查结果，换用针对性窄谱抗生素，即降阶梯治疗；对于起始充分治疗治疗而言，大多35天转换为单药治疗,欧洲三个学会ERS、ESCMID 和 ESICM对ATS/IDSA指南的补充观点,A.Torres,S.Ewig,et al.Intensive Care Med 2008.,ERS：欧洲呼吸学会,ESC
15、MID：欧洲临床生物学和传染病学会，ESICM：欧洲重症监护医学会,32,给药方案,需要给药方案正确（口服、静脉或吸入给药），以保证抗菌药在感染部位有足够的浓度原则上所有患者开始治疗时都应静脉给药某些临床反应佳、胃肠功能正常的患者可转为口服给药雾化吸入抗菌药对VAP治疗的疗效不可靠可作为对全身应用抗菌药治疗无效的MRD革兰阴性菌感染VAP的辅助治疗之一,疗程,通常，在抗菌药使用的最初6d，各项临床指标均能取得明显改善；但如延长疗程至14d以上往往出现新的寄殖菌VAP患者接受适当经验治疗8d与14d的疗效相似如病原菌为铜绿假单胞菌或不动杆菌属菌则短程治疗的复燃率较高已接受适当初始治疗、无非发酵革
16、兰阴性杆菌感染证据、且无并发症的HAP、VAP或HCAP，若治疗效果良好者推荐短程治疗（7d）Am J Respir Crit Care Med Vol 171.pp 388416,2005,经验治疗无效的常见原因,表现类似肺炎的非感染性疾病（如肺不张、肺栓赛、肺出血或肿瘤等）未知病原或耐药病原菌不足量的抗菌药物治疗并发肺外感染，脓胸、肺脓肿等并发症,Am J Respir Crit Care Med Vol 171.pp 388416,2005,引起VAP最常见的MDR 革兰氏阴性病原菌铜绿假单胞菌(1),铜绿假单胞菌对许多抗生素类药物具有固有的抗药性耐药性由外排泵介导，外排泵的表达可能始终
17、存在或由于突变而上调美国对哌拉西林、头孢他啶、头孢吡肟、其他氧亚氨基-内酰胺类、亚胺培南和美罗培南、氨基糖甙类或氟喹诺酮类的耐药性正在上升,引起VAP最常见的MDR 革兰氏阴性病原菌铜绿假单胞菌(2),外膜孔通道(OprD)表达降低可引起对亚胺培南和美罗培南的耐药，或根据OprD的变化，发生针对亚胺培南的耐药，但不对其他-内酰胺类耐药目前一些铜绿假单胞菌的MDR分离株仅对多粘菌素B敏感,不动杆菌问题,院内肺炎常见病因(3-5%)，环境中普遍存在,抵抗力强，在干燥的物体表面存活13天，远远超过其他G-杆菌(几小 时到3天)医务工作者手上最常分离到的G杆菌对抗菌素耐药日趋严重，耐药机制复杂不动杆菌
18、对三、四代头孢的敏感率迅速下降头孢哌酮/舒巴坦是治疗的选择，耐药率最低亚胺培南、美罗培南仍然保持较高的敏感率,鲍曼不动杆菌占VAP的第二位,支气管镜检技术检出的VAP病原菌；数据来自 24 项研究 1689 例次 VAP 共 2490 株细菌,Chastre J,Fagon JY.Am J Respir Crit Care Med 2002;165:867903,抗不动杆菌抗生素的选择,一般首选头孢哌酮/舒巴坦或碳青霉烯类联合氨基糖苷类抗生素治疗可选择头孢他啶联合阿米卡星或氨苄西林/舒巴坦联合妥布霉素其他抗生素：粘菌素、四环素类、甘氨酰环类、利福平等多种联合治疗,Mohnarin、CHINET
19、不动杆菌耐药率,泛耐药不动杆菌感染,头孢哌酮-舒巴坦联合四环素类（多西环素、米诺环素）有良好作用，有效率 68%甘氨酰环素类药物替加环素（tigecycline）作用强于四环素类多粘菌素、粘菌素，有效率 60%左右,嗜麦芽窄食假单胞菌,可用喹喏酮类（左氧氟沙星、莫西沙星）联合含酶抑制剂的-内酰胺类（头孢哌酮/舒巴坦，替卡西林/克拉维酸）或氨曲南；也可用复方新诺明、米诺环素联合头孢哌酮/舒巴坦,耐万古霉素肠球菌的治疗,强调预防隔离 利奈唑胺（Linezolid):对VRE所致肺炎有效（骨髓 抑制）奎奴普汀/达福普汀（Synercid）:对屎肠球菌活性优于粪肠球菌（非结合性胆红质升高）达托霉素（D
20、aptomycin）:对VRE及耐利奈唑胺者仍有活力,对粪肠球菌活性优于屎肠球菌 替加环素（Tigecycline）:对屎肠球菌MIC低,对不动杆菌也有良好活性,尚无治疗VRE肺炎的报道,真菌感染的治疗,两性霉素B（Amphotericin）最强，广谱，毒副作用大（肾），递增 剂量，减少总量（1.5g），两性霉素B脂质体安浮特克（1-3mg/kg，2-4周）氮唑类（Azoles）氟康唑（Fluconazole）对大部分念珠菌、隐球菌、球孢子 菌等高效，对曲霉无效，吸收分布好，体内活性优于体外 伊曲康唑（Itraconazole）谱广（念珠菌，曲霉），高度脂溶，IV或口服，吸收好，T1/2 24
21、h，不良反应少 5-氟胞嘧啶（5-Fc）窄谱（念珠菌和隐球菌），易耐药，与两性霉 素B或氟康唑联用,Caspofungin（卡泊芬净，科赛斯）属棘白菌素类，pneumocandin B0的水溶性半合成氨基衍生物，抗菌谱广，起效快，对念珠菌属、肺孢子菌均有高效；对曲霉菌也有很强活力，但不够稳定；对新生隐球菌、毛霉、镰刀霉活性弱；首剂70mg,1/d,后50mg，1/d。毒副作用轻、中度，静脉炎、恶心、发热、头痛、肝功异常等；极少因此停药,念珠菌感染的药物选择,中华内科杂志 2006.8,真菌感染的药物选择,侵袭性肺曲霉病：两性霉素B及其脂质体，伊曲康唑，重症用伏立康唑或卡泊芬净，必要时联用2种不
22、同类型药肺隐球菌病：播散型或局限型伴免疫受损，联用两性霉素B及氟胞嘧啶，或用氟康唑、伊曲康唑，疗程8周以上,避免抗生素过量使用,确定不是感染：停用抗菌药物致病菌明确，感染控制：广谱抗菌药物 窄谱 抗菌药物联合 单用疗程,BALF培养阴性能否停用抗生素,101例临床诊断VAP，BALF培养阴性 APACHE II 23.28.7 CPIS 6.3 0.7(4-9)77.2%双肺浸润影 临床诊断VAP前机械通气时间:(2.9 1.9)天停用抗生素标准：确定为非感染因素：肺水肿、肺不张、肺栓塞临床症状改善，提示感染控制(低CPIS)体温38.3WBC250 mmHgKollef et al.Ches
23、t 2005,128:2706,VAP8天疗程？,Chastre et al.JAMA 2003,290:2588-98,不适合8天疗程的患者,免疫缺陷患者起始抗菌药物治疗无效者多药耐药菌感染者复发风险高患者,VAP的非抗生素防治策略,一般性措施：包括手部清洁，戴手套和穿隔离衣，洗必泰口腔护理与消化道相关控制策略：包括应激性溃疡的预防，避免长时间留置经鼻胃管，早期的胃造瘘和应用空肠营养与患者体位相关策略：保持半卧位(3045)，应用动力翻身床,VAP的非抗生素防治策略,与人工气道相关策略：避免经鼻插管，维持合适的气囊压力(2530cmH2O)和持续声门下吸引机械通气相关策略：避免频繁更换呼吸机
24、管路，避免过度镇静，每日间断唤醒和评估拔管可能其它措施：如强化胰岛素治疗(危重病人血糖控制在150mg/dl以下并警惕低血糖的发生)，应用免疫增强剂等,VAP的预防,头部抬高 3045口腔护理 q6h每日间断唤醒预防应激性溃疡预防深静脉血栓,Critical Care 2007,总结,VAP患者需要针对MDR病原体的治疗所有患者在抗菌药物治疗前均应收集下呼吸道分泌物作培养，但不应延误危重患者的初始治疗半定量或定量培养的结果对VAP的诊治均有价值下呼吸道分泌物可以通过支气管镜或非支气管镜的方法获得,Am J Respir Crit Care Med Vol 171.pp 388416,2005,
25、总结,在过去72h内没有更换过抗菌药物的患者如果下呼吸道标本培养阴性则可以停用抗菌药物早期适当足量的广谱抗菌药物治疗可优化抗菌药物疗效经验性治疗方案应包括与患者近期所用药物不同Am J Respir Crit Care Med Vol 171.pp 388416,2005,总结,在治疗HAP时，对于特殊病原菌可采用联合治疗如在应用内酰胺类抗生素治疗铜绿假单胞菌肺炎时，可短期（5d）联合氨基糖苷类抗生素治疗利奈唑胺可作为万古霉素的替代药物，初步资料表明利奈唑胺治疗MRSA引起的HAP、VAP效果更佳碳青霉烯类耐药的不动杆菌VAP可用多粘菌素E治疗雾化吸入抗菌药物作为辅助治疗对由MDR病原菌引起的
26、VAP有一定价值,Am J Respir Crit Care Med Vol 171.pp 388416,2005,总结,一旦取得下呼吸道病原菌培养结果并已出现临床治疗效果，应考虑调整用药已接受适当初始治疗，无非发酵革兰阴性杆菌感染证据，且无并发症的HAP、VAP或HCAP，若有良好治疗效果者推荐短治疗（78d）,Am J Respir Crit Care Med Vol 171.pp 388416,2005,预防比治疗更重要,提高医务人员预防VAP的意识，制定洗手、无菌操作制度并严格执行；缩短住院日监测高危病人（住ICU者）VAP的发生率及时脱呼吸机，每47天更换管道，冷凝水弃远离病人处呼吸器械的清洗消毒尽量减少侵入性管道的留置患者取半卧位或侧卧位，尽量减少误吸的危险机械通气者尽量清除声门下，气囊上分泌物，防止流如下呼吸道术前术后深吸气及有效咳嗽练习不提倡预防用抗生素,
