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1、卵巢早衰中西医研究进展,定义临床表现及体征、实验室检查中西医病因中西医治疗动物模型展望,定义,1967年Moraes-Ruehsen 与Jones首次提出卵巢早衰(premature ovarian failure,POF)的定义-在青春期之后，40岁之前发生的非生理性的月经停止，伴有潮热、原发或继发不孕、全身和生殖器萎缩。杨冰，叶元.华夏医学，2004,4(19):833一835,临床表现,月经紊乱、闭经、不孕：50%患者会有月稀发或不规则子宫出血，50%患者突然出现闭经。少数患者可能表现为原发闭经。更年期症状：主要由雌激素缺乏引起的症状，如潮热、夜汗、易怒、性交痛,合并自身免疫性疾病,甲状
2、腺炎、甲亢：兴奋、急躁、怕热、多汗、多食、心悸等；肾上腺功能低下（Addison病）：疲乏、无力、色素沉着、体重减轻、血压下降等甲状旁腺功能减退：手足抽搐、口周手指尖麻木、焦虑、出汗、苍白、精神混乱、皮肤干燥糖尿病：三多一少,体征,绝大部分PO F患者全身发育正常，智力正常，身高，中等，染色体异常引起原发性闭经的PO F患者可有第二性征发育不全。PO F患者妇科检查可以发现阴道黏膜充血、黏膜下出血点、子宫小等雌激素缺乏表现。PO F患者可有各种病因如A dd ison病、甲状腺功能亢进、甲状旁腺 功能亢进及类风湿性关节炎等的相应体征。,实验室检查,性激素：两次或以上FSH40U/L（两次检查间
3、隔1个月以上）E273.2pmol/L（注：POF患者可能会有暂时的卵巢功能恢复，甚至出现间断排卵，此期间卵巢内残存的卵泡仍有间断活动，导致性激素水平的波动性和不稳定性。）超声：卵巢缩小、卵巢中无卵泡、子宫萎缩、内膜呈单线状；部分患者卵巢中虽有卵泡，但是对促性腺激素不敏感。,自身免疫性指标：POF患者抗卵巢抗体、抗透明带抗体、抗甲状腺微粒体抗体检出率高于正常女性POF合并其他自身免疫性疾病：SLE特征性抗双链DNA抗体、类风湿因子、抗核抗体等明显升高。染色体核型及基因分析：约50%POF患者染色体核型异常；还有部分患者存在基因突变。骨密度测定：POF患者因雌激素缺乏，骨丢失率增加，存在低骨量和
4、骨质疏松卵巢活检：,病因,目前POF的确切致病机制还不太清楚，参考近几年文献，将POF的病因从西医和中国传统医学两个方而，分别叙述各种病因的发病机理。,西医方面,遗传因素：女性染色体x染色体上的任何缺失都会引起卵巢功能衰竭,与POF有关的X染色体异常包括1条X染色体的完全缺失，及染色体长臂(Xq)部分缺失或异位。目前的研究发现，卵泡发育和卵巢功能决定基因可能位于Xq；自身免疫因素：自身免疫是核型正常POF患者的主要病因之一，人约20%的POF是由于免疫系统不能识别自身卵巢组织所致，部分POF患者血中存在抗卵巢抗体，该类患者常合并多种自身免疫性疾病,代谢异常：目前已证实半乳糖血症与POF发病有关
5、，增多的半乳糖可直接损害卵母细胞，其代谢产物可对卵巢实质产生损害，半乳糖分子的掺入可改变促性腺激素的生物学活性，引起卵巢卵泡的过早耗竭。促性腺激素及其受体异常：研究表明，促性腺激素FSH.LH及其受体(FSHR.LHR)的传导缺陷，突变及杂合子突变，均可引起POF。酶的缺陷：17羟化酶及17.20碳链裂解酶等甾体激素合成关键酶的缺乏，可导致性激素合成障碍和性激素水平低下，并产生高促性腺激素血症，患者多表现为原发性闭经，少数患者虽有正常月经，但卵巢内卵泡闭锁速度加快，出现POF,病毒感染：卵巢有明显的抗感染能力，但儿童期、青春期患病毒性腮腺炎性卵巢炎可致卵巢功能部分或全部丧失，严重的盆腔结核、淋
6、菌性和化脓性盆腔炎等疾病也可引起卵巢损害，致卵巢功能丧失而发生POF，但目前的机制还是不明。医源性因素：盆腔手术、放疗、化疗心理因素：临床上常常遇到由于强烈的情绪刺激而导致POF的患者。情绪因素，如长期焦虑、忧郁，悲伤、愤怒、恐惧等负性情绪，不但在下丘脑水平影响垂体卵巢轴，还可能直接影响卵巢功能。精神性闭经的Gn水平可以有多种类型，其中非典型可以表现为LH.FSH都偏高，类似绝经早期，推测可能因潜在卵巢功能较差有关。杨秀坤，杨秀燕，马良冲.卵巢早衰的病因分类及发生机理 中国妇幼保健,2004,19(1):92一95.,中国传统医学的认识,祖国传统医学认为，本病属于“血枯”、“血隔”、“闭经”、
7、“不孕症”等范畴。其病因病机比较复杂，有学者将其归纳为：1.六淫时毒，浸淫胞脉，扰乱冲任；2.情志郁结，气血暗耗，冲任失调；3.肾气不足，肾精亏耗是本病发病的基本病机；4气血虚弱，是本病发病的重要病机。,内经：“女子七岁，肾气盛，齿更发长；二七天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故能有子七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。”医学正传.妇人科：“月经全借肾水施化，肾水既乏，则经血日益干涸。”罗元凯教授：“授认为:“补肾具有提高雌激素水平，脚至兴奋下丘脑、垂体的作用，尚有促进生殖器血液循环的作用。通过丰富的血液供应，提高卵巢、子宫的新陈代谢，从而促进卵巢、子宫的生长发育”,
8、月经的生理活动，其主导在肾，调节在天癸，约束在冲任，藏泻在胞宫，所以说其根在肾，治疗卵巢早衰补肾是根本治疗大法。卵巢早衰以肾虚为主，虚则无有不滞，故需同时辅以活血化瘀，以利气血流通，符合内经：“疏其血气，以令和平”之原则。,临床诊断,POF的诊断标准是40岁以前出现至少4个月以上的闭经，并有2次或以上血清FSH 40U/L(两次检查间隔1个月以上)，雌二醇水平73.2pmo1/L，其中最敏感的是血清FSH水平升高，但是FSH的升高只是POF的可能，不能确诊;还可以通过盆腔超声观察卵巢和子宫，以及病史、妇科检查和实验室检查。,治疗,西医治疗中医治疗中西医结合治疗,西医治疗,激素替代治疗（HRT）
9、：对POF患者给予外源性类固醇激素产生人工周期，可使子宫内膜正常发育，有利于妊娠。HRT给药方案是模拟卵巢生理周期的雌孕激素序贯疗法。副作用：长期应用激素有增加子宫内膜癌、卵巢癌的危险性，增加乳腺疾病的危险性，可能导致肝肾功能异常，也可能增加心血管事件的发生率。,促排卵治疗：对有生育要求的POF患者应进行促排卵治疗，包括雌孕激素补充治疗、GnRH-a治疗以及促性腺激素治疗。高水平的促性腺激素可导致自身受体量下降，故给予外源性促腺激素释放激素激动剂抑制内源性促性腺激素F5H至绝经前水平，促使卵泡生长同步化。当停药使抑制撤除时，快速升高的F5H水平可刺激卵泡发育而排卵。,辅助生殖：辅助生殖对需生育
10、的POF患者，目前较为有效地解决生育问题的方法依然是激素替代治疗周期的卵子赠送和胚胎移植。1994年，中山医科大学附属第一医院报道我国第1例POF患者经激素替代周期卵子赠送和胚胎移植获正常新生儿。该项技术已成为POF和其他缺乏正常卵子妇女获得妊娠的首选方案。,免疫抑制剂的治疗：对于自身免疫引起的POF或卵巢活检周围有淋巴细胞和浆细胞浸润者，有报道用强的松治疗，使月经恢发者。有学者报道用激素替代加糖皮质激素治疗，结果表明其效果优于单用激素替代者。基因治疗：基因检测家族高发人群，如果尚未发生早衰而发现相关基因缺陷者，建议可以采取尽快妊娠，或者收集卵子并低温保存。,卵巢移植：,中医治疗,中药有多系统
11、、多环节的整体调节作用，它本身不是激素，但具有明显的调节内分泌能力，特别是能提高卵巢中激素受体的含量，现代医学证明，补肾中药对下丘脑一垂体一卵巢轴的各水平均有调节作用，并且能够促进卵巢、子宫的生长发育。,辨证论治,肝肾阴虚：熟地黄20，淮山药20，白芍15，当归15，山萸肉15，紫河车10，龟板10，淫羊藿12，丹参12，枸杞子30，炒大黄6肝郁气滞：柴胡疏肝散加减痰湿阻滞型：茯苓30，桂枝10，陈皮10，半夏10，车前子10，白术15，党参15，菟丝子15，丹参15，牛膝15，甘草6气滞血瘀：少腹逐瘀汤加减,针灸治疗,现代医学研究认为，针灸能激活脑内多巴胺系统，调整性腺轴功能，使生殖内分泌恢
12、复正常的生理状态。杨晓红等研究发现针灸治疗卵巢早衰，无论在临床症状和血清激素水平改善上，与西药组相比更具有优势，且治愈率高，无不良反应，值得推广。杨晓虹，赖晓梅，黄祖波.针灸治疗卵巢早衰60例临床观察.四川医.2008.26(5）:106一l07.,中西医结合治疗,将人工周期与中药辨证治疗结合起来，其效果优于单用人工周期者或者单用中药者，所以中西医结合治疗卵巢早衰有较好的应用前景，可以进一步探讨其机制和进一步研究以推向广泛临床应用,实验动物模型,一个理想的动物模型至少应具备以下特点:其治病途径和过程尽可能与人类相同或相似;患病后的病理结果与人类有一致之处;其模型可用药物逆转;模型具有可重复性。
13、,手术型POF动物模型给初生3天以内的BALB/C小鼠实施胸腺切除术后，在鼠龄24天时出现急性卵巢炎的表现，大量的卵泡受到淋巴细胞浸润、破坏，随后出现卵巢的萎缩。同时在外周血中促性腺激素水平增高、雌激素水平降低，出现抗卵细胞、抗ZP抗体,自身免疫性PO F模型付莉等以透明带抗原建立自身免疫性卵巢早衰模型，合成的透明带的多肤片段(pZP3)和完全费氏佐剂(CFA)1:1混合液于小鼠双后脚掌处进行皮下注射0.1 rnL，免疫14天后，成功建模。,化学药物及放射性POF模型：用化疗药或者射线处理小鼠，使小鼠在短期内出现卵巢储备下降，卵泡闭锁，处理30天及60天内，小鼠体内雌激素水平下降，排卵功能下降
14、，动情期减少或者消失，卵巢组织纤维化，子宫内膜改变等,代谢异常POF模型：母鼠怀孕第三天在鼠饲料中添加35%的半乳糖至分娩，导致胎鼠体内原始生殖细胞明显减少，而发生半乳糖血症和卵巢早衰。,基因敲除POF：利用原位杂交方法可以对卵巢中GDF一9mRNA的表达进行定位。在卵巢中从初级单层卵泡阶段到排卵都有GDF一9mRNA的合成。GDF-9基因敲除鼠模型，主要表现有卵巢发育不良，原始及初级卵泡尚能形成，但初级卵泡发育受阻，卵泡多在两层颗粒细胞阶段停庄发育。,展望,POF在临床上比较常见，而且发病率也较高。存在问题：发病机制还不够明确，急需进一步深入研究；临床诊断也没有严格的标准，还有待制定；治疗上无论是西医还是中医都存在不足；没有理想的实验动物模型，特别是以中医证候理论为指导的模型。,POF还有很大的研究空间，特别是中医中药工作者更应凭借中医药的优势深入探讨，为临床治疗POF提供新的制剂和疗法。,
