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1、慢性阻塞性肺疾病（COPD）,COPD定义,COPD在不同的国家、不同的时间、组成成分描述及其内涵不同 GOLD对COPD统一认识并不断的完善,COPD概念的演变,在GOLD指南以前：综合征?肺气肿 不可逆慢性支气管炎,真的完全不可逆吗？,COPD定义,COPD在不同的国家、不同的时间、组成成分描述及其定义不同 GOLD对COPD统一认识并不断的完善,COPD概念的演变,2001年:（GOLD）异常炎症反应 气道疾病 肺实质疾病 2004年:ATS/ERS 异常炎症反应 COPD是一种可以预防和治疗的疾病,可伴有一些显著的肺外效应,这些肺外效应与患者疾病的严重性相关。肺部病变的特点为不完全可逆
2、性气流受限,这种气流受限通常呈进行性发展,与肺部对有害颗粒或气体的异常炎症反应有关。小气道疾病(阻塞性细支气管炎）肺实质破坏(肺气肿),不完全可逆,可预防,可治疗,ATS/ERS：COPD 指南，2004GOLD:全球慢性阻塞性肺病防治创议,GOLD指南：COPD的定义,慢性阻塞性肺病（COPD）是一种可预防和可治疗的疾病，有一些明显的肺外作用（即全身效应），这些肺外作用可能导致患者病情加重。COPD肺部表现的特征是气流受限，这种气流受限不完全可逆。气流受限通常呈进行性加重，与肺脏对有害颗粒或气体产生异常炎症反应有关。,www.goldcopd.org,GOLD:全球慢性阻塞性肺病防治创议，2
3、006,主要内容,COPD流行病学和疾病负担COPD是以炎症为核心的，多因素构成的疾病,COPD的患病率,全球范围 4-10%1亚太地区 6.3%2中国（40岁及以上人群）8.2%3,1.Halbert RJ et al.Chest 2003,123:1684-1692 2.Chan-Yeung et al.Int J Tuberc Lung Dis 2004.3.Nanshan Zhong et al.AJRCCM 2007 in press,中国约有4300万 COPD患者,中国COPD 流行概况患病率（40岁以上人群）,COPD的患病率(续)中国BOLD研究,*Male VS Femal
4、e:P0.01;#Urban VS Rural:P0.01,Nanshan Zhong et al.AJRCCM 2007 in press,COPD是全球范围内致死的主要原因,WHO Global Burden of Disease study,COPD是唯一一个在1965年1998年期间显著升高的主要死亡原因,3.0,美国年龄校正的死亡率变化，1965-1998年,1.0,2.0,0,与1965年死亡率相比的变化幅度,2.5,1.5,0.5,冠心病,卒中,其他CVD,COPD,所有其他原因,59%,64%,35%,+163%,7%,CVD=脑血管病,COPD是中国主要致死性疾病(2000年
5、),MOH Disease Control Department and NCDC.Report on Chronic Disease in China.2006.Kong Lingzhi.2005 Report in NCDC Annual Conference.,COPD是中国主要致死性疾病(2005年),中国卫生统计年鉴2006.,COPD的病理生理变化,COPD的病理生理:气道炎症,炎症细胞数量/活性增加:-中性粒细胞-巨噬细胞-CD8+T淋巴细胞IL-8,TNF,LTB4升高病情严重者B细胞数目增加肥大细胞数目增加急性加重时，嗜酸性粒细胞，RANTES基因表达增加引起蛋白酶/抗蛋白酶
6、失衡,CD8+T细胞,肺泡腔中的巨噬细胞,Saetta.2002,气道炎症,COPD与哮喘气道炎症的区别,Proc Am Thorac Soc Vol 1.pp 207214,2004,COPD的病理生理:结构改变,肺泡破坏上皮增生腺体肥大杯状细胞化生气道纤维化,细支气管炎,小叶中央型肺气肿,结构改变,Saetta et al.1985;Saetta et al.ERJ 1994,哮喘,COPD,COPD的病理生理:粘液纤毛功能障碍,COPD的病理生理:支气管痉挛,COPD的病理生理:气流受限,全身炎症营养状况差BMI降低骨骼肌损害 无力 萎缩对其它器官的损害如：心血管疾病，骨质疏松,COPD
7、的病理生理:全身效应,全身效应,www.goldcopd.org,COPD的病理生理学特点,COPD:多因素构成的疾病,粘液纤毛功能障碍,气道炎症,气流受限,全身效应,结构改变,AGN Agusti.Respiratory Medicine 2005,COPD是以炎症为核心的，多因素构成的疾病,COPD:以炎症为核心多因素构成,COPD的炎症,炎症是COPD的发病机制COPD存在炎症表现炎症的严重程度与疾病严重程度的指标相关戒烟后炎症仍持续存在炎症在COPD全身效应中有重要作用COPD的抗炎治疗,2024/1/5,Adapted from Barnes TiPS 19,417,1998,炎症是
8、COPD 的发病机制,炎症是COPD的发病机制(续),炎症,小气道病变,气道炎症,气道重建,肺实质破坏,肺泡附着丧失,弹性回缩减弱,气流受限,www.goldcopd.org,COPD存在炎症表现即使在COPD早期，也存在炎症,Hogg et al NEJM 2004,COPD存在炎症表现(续)遍布肺脏的大小气道、实质、血管,www.goldcopd.org,Saetta et al.Am J Respir Crit Care Med 1998,p=0.01rho=-0.63,1000,800,600,400,0,0,80,90,100,110,200,70,60,50,CD8+T淋巴细胞数目
9、/mm2,FEV1(预计值%),炎症严重程度与疾病严重程度的指标相关CD8+T淋巴细胞增加与肺功能恶化相关,Stanescu et al.Thorax 1996,30,20,100,0,中性粒细胞数目(%),90,20-30,80,60,70,50,40,FEV1 下降幅度(ml/年),*,*p 0.01(数据是中位值，25%至75%百分位数),炎症严重程度与疾病严重程度的指标相关 痰中性粒细胞增加与FEV1 下降相关,残气量(%),白细胞数(CD45+),0,0,2000,50,100,250,150,200,400,1200,800,1600,Turato et al.Am J Respi
10、r Crit Care Med 2002,p 0.005r=0.71,炎症的严重程度与疾病严重程度的指标相关气道炎症与肺过度充气相关,炎症严重程度与疾病严重程度的指标相关 COPD急性加重时嗜酸性粒细胞，中性粒细胞增加,Gamble et alHattotuwa et alOShaughnessy et alTotal(99%Cl)Test for heterogenicity.Chi2=1.61,df=2(P=0.45),12=0%Test for overall effect:Z=0.79(P=0.43),Gamble et al in submission to ERJ in press
11、,研究,戒烟患者,吸烟患者,WMD(fixed),Weight,WMD(fixed),N,Mean(SD),N,Mean(SD),99%Cl,99%Cl,%,2110536,318.34(320.93)253.71(218.73)21.93(15.07),3027865,334.02(298.83)203.91(177.20)14.72(9.78),0.720.9598.34100.00,-15.68-244.35,212.9949.80-148.84,248.447.21-12.30,26.727.45-11.90,26.80,-100,-50,0,50,100,戒烟患者的CD8+vs更少,
12、吸烟患者的CD8+vs更少,戒烟后炎症仍持续存在戒烟患者与吸烟患者相比，CD8+阳性细胞无显著差异,炎症在COPD全身效应中有重要作用炎症由肺部“溢出”至全身引起全身炎症,COPD全身炎症的发病机制可能主要有：肺部炎症是全身炎症的根源肺部炎症细胞释放炎症细胞因子，并使氧化产物增多，这些促炎介质进入全身血循环，和/或在经过肺循环时，激活炎症细胞吸烟或有害烟雾单独引起全身炎症吸烟在没有COPD的情况下，可独立引起明显的肺外疾病，如冠心病 吸烟者存在全身血管内皮功能障碍和全身性氧化应激，可能引起全身炎症,Agusti AGN ERJ 2003;21:347-360,全身炎症对其他全身效应的重要作用,
13、全身效应的发病机制主要有全身炎症，组织缺氧，氧化应激，活动减少血清TNF基础代谢率静息时能量消耗增加消瘦，体重减轻血清TNFIL-1促进巨噬细胞分化为破骨细胞骨质丢失骨质疏松血清TNFIL-1IL-8C反应蛋白促血凝促粥样斑块形成缺血性心脏病,Di Francia M et al.AJRCCM 1994;150:1453-5,全身效应(续)全身炎症与体重减轻相关,全身炎症对其他全身效应的重要作用,全身效应的发病机制主要有全身炎症，组织缺氧，氧化应激，活动减少血清TNF基础代谢率静息时能量消耗增加消瘦，体重减轻血清TNFIL-1促进巨噬细胞分化为破骨细胞骨质丢失骨质疏松血清TNFIL-1IL-8
14、C反应蛋白促血凝促粥样斑块形成缺血性心脏病,全身效应(续)骨质疏松,Bolton et al.AJRCCM 2004,FEV150%预计值n=35,各组的构成比,31,49,20,0%,20%,40%,60%,80%,100%,FEV150%预计值n=46,11,48,41,健康受试者n=38,55,32,13,全身炎症对其他全身效应的重要作用,全身效应的发病机制主要有全身炎症，组织缺氧，氧化应激，活动减少血清TNF基础代谢率静息时能量消耗增加消瘦，体重减轻血清TNFIL-1促进巨噬细胞分化为破骨细胞骨质丢失骨质疏松血清TNFIL-1IL-8C反应蛋白促血凝促粥样斑块形成缺血性心脏病,全身效应
15、(续)增加心脏病的危险因素*,Sin,D.and Man,P.Circulation 107:1514-1519,2003,炎症在COPD全身效应中有重要作用(续)全身炎症有与肺部炎症相似的特征,Schols Throax 1996,全身炎症,全身血循环炎症细胞异常-中性粒细胞T淋巴细胞(CD4+/CD8+)全身血循环炎症介质异常-IL-6/8,TNF,CRP升高全身氧化应激-脂前氧化物-异前列腺素F2-III,P0.05,0,20,40,60,80,100,120,140,160,*,*,*,s-TNF-R75,(ng/ml),s-TNF-R55,(ng/ml),LPS BP,(,m,g/m
16、l),CRP,(,m,g/ml),IL-8,(pg/ml),健康人,COPD患者,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,*,炎症在COPD全身效应中有重要作用肺部炎症通过全身炎症，引起全身效应表现,COPD:以炎症为主的多因素构成的疾病,如何有效减少COPD患者的肺部炎症？,ICS+LABA联合治疗COPD抗炎作用研究,通过比较COPD患者支气管粘膜活检和诱导痰标本中炎症细胞数量，观察沙美特罗/丙酸氟替卡松（SFC）50/500的抗炎作用主要终点-支气管粘膜活检-CD8+T淋巴细胞-CD68+细胞（巨噬细胞）-痰-中性粒细胞总数和百分比,Neil C.Barnes et al.,Am J R
17、espir Crit Care Med Vol 173.pp 736743,2006,Antiinflammatory Effects of Salmeterol/Fluticasone Propionate in Chronic Obstructive Lung Disease,ICS+LABA联合治疗COPD抗炎作用研究,次要终点,ICS+LABA联合治疗COPD抗炎作用研究-研究设计（入选162例，随机140例，目标130例）,Neil C.Barnes et al.,Am J Respir Crit Care Med Vol 173.pp 736743,2006,This was a
18、randomized,double-blind,placebo-controlled,parallelgroupmulticenter study,舒利迭 50/500mg安慰剂(%),CD8+p=0.001,CD68+p=0.288,TNF-a+p=0.007,肥大细胞p=0.022,CD45+p=0.001,CD4+p=0.002,IFN-g+p=0.055,80,40,0,30,10,50,60,70,20,20,10,30,有利于SALM/FP的变化,有利于安慰剂的变化,患者的FEV1 为预计值的40-80%,Barnes et al.Am J Respir Crit Care Med
19、 2006,COPD的抗炎治疗舒利迭广泛减少支气管活检标本中炎症标志物,研究显示，舒利迭对COPD炎症细胞和介质有着广泛而显著抗炎作用,COPD的抗炎治疗(续)舒利迭显著减少痰中炎症细胞,*对多样性校正(p=0.01未经校正),Barnes et al.Am J Respir Crit Care Med 2006,*p 0.001 vs 安慰剂,安慰剂,舒利迭,基线,终点,基线,终点,0,1.50,1.55,1.60,1.65,1.70,1.75,1.80,FEV1(L),173mL*,NC Barnes et al,Am J Respir Crit Care Med 2006;173:736
20、43,吸入支气管扩张剂前 FEV1,0,5,10,15,20,25,30,安慰剂(n=73),舒利迭(n=67),患者数,中度,重度,轻度,*,*p=0.025,NC Barnes et al,Am J Respir Crit Care Med 2006;173:73643,舒利迭明显降低发生COPD急性加重1次或1次以上的患者数,研究结论,这是目前对COPD药物抗炎作用较大规模的研究之一；研究的治疗组间的差异结果，在以前的研究中没有发现；SFC具有广谱的抗炎作用，伴有肺功能的改善，急性加重的危险性降低；研究表明ICSLABA治疗COPD可获得临床受益的效果这些临床结果可能是因为沙美特罗和氟替
21、卡松之间的协同作用,总 结,COPD肺部特征是不完全可逆性气流受限，同时伴有明显的肺外效应炎症是COPD的发病机制炎症存在于COPD疾病各阶段和肺脏所有部位，即使戒烟后炎症仍持续存在COPD严重程度随炎症的严重程度增加而增加，炎症可能与疾病进展和最终的死亡有关COPD患者肺部炎症通过全身炎症引起其它全身效应，因此炎症在COPD全身效应中起重要作用广泛有效的抗炎可改善肺功能的作用，产生更大的临床疗效,安慰剂,-80,-60,-40,-20,0,20,40,60,80,CD68+,中性粒细胞总数,CD45+,CD4+,肥大细胞,IFN,TNF,自基线改变百分数（中位值）,CD8+,-36%(-56
22、,-16%)p=0.001,-24%(-74,21%)p=0.29,-53%(-111,-1%)p0.05,-35%(-60,-14%)p=0.001,-27%(-48,-4%)p=0.02,-26%(-72,0%)p=0.06,-40%(-71,14%)p=0.002,-30%(-58,-8%)p=0.007,主要终点,其他活检终点,舒利迭,P值与SAL/FP和安慰剂间差异中位值有关，未对多样性作出调整,NC Barnes et al,Am J Respir Crit Care Med 2006;173:73643,研究显示，舒利迭对COPD炎症细胞和介质有着广泛而显著抗炎作用,活检和痰检查
23、终点自基线改变的百分数,TNFmRNA+,p=0.02,p=0.09,IFNmRNA+,p=0.02,p=0.29,CD8+,p=0.02,p=0.03,CD45+,CD68+,CD4+,p=0.01,肥大细胞,以往吸烟者,目前吸烟者,差异中位数*(细胞数/mm2),500,300,100,400,200,0,*舒利迭-安慰剂,p=0.09,p=0.06,p=0.58,p=0.27,p=0.07,p=0.09,p=0.83,舒利迭对COPD炎症细胞和介质的广泛而显著抗炎作用，在目前吸烟和以往吸烟者都存在,NC Barnes et al,Am J Respir Crit Care Med 2006;173:73643,对目前吸烟和以往吸烟者中炎症细胞的作用,COPD的抗炎治疗(续)联合治疗改善患者肺功能,Am J Respir Crit Care Med Vol 173.pp 736743,2006,These antiinflammatory effects were accompanied by a 173-ml(95%CI,104242;p0.001)improvement in prebronchodilator FEV1,COPD的抗炎治疗舒利迭比单用ICS具有更广泛有效的抗炎作用,
