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1、2024偏头痛的发病机制及其治疗新靶点偏头痛是常见的原发性头痛，然而其发病机制尚不明确。目前认可度较高的为三叉神经血管障碍学说、皮层扩散抑制（CSD）学说。其中中枢敏化、降钙素基因相关肽、神经胶质细胞等因素在疾病过程中起着重要作用。现今治疗偏头痛的方法存在不足，进一步探索治疗方法尤为必要。内源性大麻素系统与偏头痛发病关系密切，有潜力成为偏头痛治疗的新靶点。1、偏头痛发病机制偏头痛发病率高，全球年发病率为15%,我国年发病率约为9.3%,目前全球约有超过10亿患者口-2。其代表性表现为单侧头痛，多呈搏动样反复发作，亦可伴随各种感觉失调、恶心、耳鸣、偏瘫、易疲劳感、颈部发僵、头皮疼痛等症状，一些患
2、者病发前可伴有各种先兆症状3。然而目前偏头痛的发病机制仍不明，多种学说尝试阐明其机制，如血管紊乱、硬脑膜的无菌性炎症、低镁学说等，现今认可度较高的为三叉神经血管障碍学说。另外，大多数学者认同皮层扩散抑制学说与先兆偏头痛有关4。以下所述要素对于阐明有关偏头痛病理机制尤为重要。1.1 中枢敏化与偏头痛基于三叉神经血管障碍理论,目前关于偏头痛的共识是，在多种触发因素作用下，促炎因子释放导致中枢痛觉信号处理阈值的降低，引起中枢调节兴奋性和抑制性平衡能力的紊乱，继而三叉神经血管系统（TGVS）呈现敏化状态，进而呈现脑膜无菌神经源性炎症、肥大细胞脱颗粒、脑膜血管产生舒张变化等状态。有关于中枢敏化增加中枢神
3、经元敏感性的作用，可能是通过影响突触可塑性、活化胶质细胞、降低伤害性信号传导阈值以及减少调节信号传递等途径得以实现5。在此过程中可涉及多个脑区，如下丘脑在发作的早期阶段可能起着重要作用，丘脑皮层紊乱是关键，中脑导水管周围灰质（PAG）参与痛觉调控和传递，三叉神经颈髓复合体（TCC）使得感觉传输改变等6-7。1.2 神经源性炎性反应与偏头痛偏头痛患者痛觉系统下行通路障碍,会导致末梢神经P物质（SPl降钙素基因相关肽（CGRP）等促炎神经肽含量增多，进一步介导血管扩张、硬脑膜肥大细胞脱颗粒过程，促进细胞因子及其他炎性介质如白细胞介素（IL）-13、IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）-一氧化氮（NO）
4、及氧自由基等释放而致病8。其中，CGRP是近年来研究的热点，作为一种强效扩血管的神经肽，它同时也参与中枢敏化，与偏头痛发作有着密切联系。分布在中枢的CGRP可激活神经胶质细胞，通过正反馈机制维持炎性反应及神经高敏状态；它还可通过强化中枢谷氨酸信号传导通路，继而增加突触可塑性、降低痛阈致敏9。另外，CGRP和CGRP受体在外周,如三叉神经中也有表达，且急性偏头痛发作时外周的CGRP含量升高；有研究发现,增加CGRP含量可诱发偏头痛，故而抑制CGRP可能作为治疗偏头痛的思路10。13神经胶质细胞活化与偏头痛偏头痛发病时,突触前神经元可释放出Y-氨基丁酸（GABA）和谷氨酸，它们起着维持中枢神经抑制
5、性和兴奋性的作用，在被星形胶质细胞利用后，可产生谷氨酰胺，后者又成为供神经元内合成GABA或谷氨酸的前体从而调节疼痛口1；此外，三叉神经节中存在的星形胶质细胞，可通过释放TNF-CQIL-邛等炎性因子，维持敏感状态而引起疼痛12。小胶质细胞作为中枢神经中的巨噬细胞，活化后能促使IL-18、TNF-得释放参与偏头痛信号传导通路12-13。并且，小胶质细胞表面也可表达感知GABA和谷氨酸的神经递质受体,故而神经胶质细胞的活性，在维持和调节偏头痛病理过程中尤为重要。1.4 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）以及核转录因子-KB（NF-KB）信号通路与偏头痛MAPK和NF-KB是参与促发、维持甚至加重偏头
6、痛的重要信号通路。MAPK通路主要由C-Jun氨基末端激酶（JNKlp38MAPK和细胞外调节蛋白激酶（ERK）信号通路组成，可经TNF-OiIL-邛、SP、环氧合酶-2（COX-2）等上游信号激活14。JNK及p38MAPK通路在调节炎性反应、氧化应激、神经变性、突触可塑性等方面发挥着重要作用，被激活后可进一步激活其下游的c-fos.C-Juno后者作为早期即刻基因（IEGS）,与痛觉调控相关，在偏头痛模型中被认为是中枢神经激活的标志15。体外研究表明，CGRP可以激活蛋白激酶C（PKC）以及ERK,ERK通路经一系列信号转导可活化环磷腺昔效应元件结合蛋白（CREB）z它是慢性偏头痛大鼠中枢
7、致敏的重要指标16NF-B通过增加iNos、COX-2等炎症反应相关酶的转录,调节TNF-CQIL-1.IL-6等炎症因子的表达，且作为重要的调节蛋白调控胶质细胞的增生、分化、免疫和凋亡，进而参与偏头痛发病过程17。1.5 CSD与先兆性偏头痛目前在细胞和动物模型中，关于先兆偏头痛,是基于一些单基因综合征如家族性偏瘫型偏头痛（FHMN伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）和家族性睡眠时相提前综合征（FASPS）等进行的研究18。在这些单基因综合征中，CSD被认为与先兆性偏头痛有关，它可触发脑部神经元和小胶质细胞去极化，而后去极化沿着皮层传播，导致TGVS的激活从
8、而参与发病6,19。有研究表明，其所引起的脑内离子环境的扰动，可激活小胶质细胞的Nav1.1、KvU和Kv1.5电压敏感离子通道致中枢敏化20。并且，皮质中星形胶质细胞的非钙离子依赖性信号通路激活，在先兆偏头痛中也起着重要作用21另外,谷氨酸能活性增加也被认为是产生CSD的关键因素,这同样是导致偏头痛的一种病理机制22。2、偏头痛的治疗现状关于偏头痛急性发作期的推荐治疗药物,目前应用较为广泛的有非苗体类抗炎药（如阿司匹林X曲普坦类（如舒马曲坦）以及麦角胺类（如酒石酸麦角胺）等；缓解期的预防药物如钙离子通道阻滞剂（如氟桂利嗪受体阻滞剂（如美托洛尔）、抗癫痫药（如丙戊酸抗抑郁药（如阿米替林）等23
9、。然而这些药物也存在着不足，如非苗体类镇痛药可能存在刺激胃肠黏膜、导致肝肾功能异常、增加出血风险等不良反应；曲坦类作用所引发的血管收缩可能增加心血管疾病发作；以及麦角胺药物导致的疗效不确切、耐受性差和心血管安全问题，使得这些药物在长期应用或特殊人群中的使用受到限制24。更为严峻的是，药物过量性头痛（MOH）及依赖在偏头痛患者愈发多见，这些问题严重影响着患者的生活质量25。目前,新型偏头痛药物包括CGRP受体拮抗剂（如Atogepant.Ubrogepant）、CGRP单克隆抗体（如ErenumabxEptinezumabxGalcanezumab）以及5-羟色胺（5-HT）1F受体激动剂（如L
10、asmiditan）已投入临床应用26-28,其中,CGRP受体拮抗剂和CGRP单克隆抗体是研究的热点。大量研究也尝试注射A型肉毒毒素、使用周围神经阻滞、脉冲经颅磁刺激等方法来治疗偏头痛24。但它们的安全性及有效性尚需临床观察，且有些方法价格昂贵，对于长期治疗的患者来讲在经济上具有一定压力的，故而找寻更具优势的长期治疗方案极其必要。3、内源性大麻素系统与偏头痛大麻具有强大的镇痛作用，但在临床应用中却常常受到限制，最主要的原因就是其中枢副反应，如一些精神症状、认知和记忆损伤、过度兴奋、镇静及依赖性，在啮齿动物上的内毒性主要体现为体温降低、活动性下降、痛觉丧失及僵直不动29。近20年，有大量探索集
11、中于内源性大麻素系统（ECS）上，它几乎存在于体内所有细胞类型中，参与了调控脂肪代谢、神经炎症反应、抗氧化作用、体温调节、维持机体免疫平衡等多种生理过程，其在神经保护、突触可塑性、奖赏激活、睡眠、疼痛、情绪及记忆发展等方面发挥重要作用30。ECS是极具临床应用前景的药物靶标且与偏头痛病理机制通路相互交织、密切相关，有潜力成为偏头痛治疗的新靶点。ECS主要由N-花生四烯酸氨基乙醇（AEA而2-花生四烯酸甘油（2-AG）等内源性大麻素类物质（eCBsX1型大麻素受体（CB1）以及2型大麻素受体（CB2）等大麻素受体、合成或水解eCBs的酶组成31。有研究表明，作为关键的内源性配体之一的AEA,可抑
12、制偏头痛动物模型中的三叉神经冲动32。2-AG可抑制小胶质细胞，后者通过toll样受体（TLR）信号通路识别，激活位于初级痛觉神经元附近的肥大细胞，引发局部炎症致偏头痛发作33。eCBs介导其生物学效应的途径是与被活化的大麻素受体相结合。这些受体分布在全身各处，目前人体中已知的大麻素受体属于G蛋白偶联受体(GPCR),研究较多的主要为CB1和CB2受体。ECS在偏头痛神经网络中起着的重要作用，可通过突触前CB1受体调节神经兴奋性和信号传递,以及CB2受体调节免疫系统。AEA.2-AG均能与CB1、CB2受体结合,但AEA与CBl受体的亲和力更高而2-AG与CB2受体的亲和力高31。CB1xCB
13、2受体在中枢神经系统均有表达，但CB1受体表达远高于CB2受体，其在脑部如大脑皮质、下丘脑、基底节、海马、中脑导水管周围灰质等区域表达量高34,它广泛分布于突触前神经末梢，通过抑制突触前终末GABA和谷氨酸的释放以及氮氧化物产生，发挥抗兴奋毒性、神经保护、调节突触可塑性、镇痛等作用35。CB2受体在外周免疫系统中高表达，与肿瘤、神经退行性疾病、炎症、疼痛等疾病密切相关36。此外，与CB1受体相似，CB2受体在上述脑区也有分布，并且大量存在于胶质细胞中,ECS可能是通过胶质细胞中CB2受体抑制偏头痛的37。在中枢的小胶质细胞、星形胶质细胞上既能合成AEA和2-AG,又能表达CB1和CB2受体31
14、,38,故而ECS可能通过调控胶质细胞的活化参与调节偏头痛。且有研究通过调节CB1受体、CB2受体的激活状态，发现可影响与偏头痛相关结构中CGRP的释放以及抑制硬脑膜肥大细胞的脱颗粒39oAEA大部分是由花生四烯酸磷脂酰乙醇胺特异性磷脂酶D(NAPE-PLD花生四烯醇磷脂酰乙醇选择性磷脂酶C分解N-花生四烯醇磷脂酰乙醇(NAPE)得到;其水解酶为脂肪酸酰胺水解酶(FAAH2-AG的合成酶为二酰基甘油脂肪酶（DAGLa）,水解酶为单酰基甘油酯酶（MAGL）31oMAGL将2-AG水解为花生四烯酸（AA）和甘油，后者是合成介导炎症信号传导的类花生素的前体，可产生炎症介质并诱导炎症。并且，MAGL在
15、脂代谢中可使甘油三酯水解产生游离脂肪酸（FFA）,从而诱导一系列脂质信号分子激活，比如PGE2,它是主要的促炎前列腺素，可介导三叉神经血管系统疼痛信号传导通路参与疼痛发生40。MAGL和FAAH表达广泛，有研究发现它们也存在于小胶质细胞和星形胶质细胞中31,38,推测其可能与偏头痛发病有关。MAGL和FAAH已被证实在中枢和外周水平调节疼痛传递,有研究表明，MAGL和FAAH活性在与偏头痛有关的周围和中枢神经系统关键区域存在差异，这提示阻断MAGL和FAAH代谢有潜力成为治疗偏头痛的有效途径；最近报道的MAGL特异性抑制剂JJKK-048在体外具有非常高的效力,被认为是一种可能具有潜在治疗偏头
16、痛的候选药物41。大量研究表明具高选择性的MAGL抑制剂URB602JZL184以及KML29可减轻NTG偏头痛模型大鼠的三叉神经痛觉过敏42。有研究结果称FAAH抑制剂可提供一种预防偏头痛发作的治疗方法43,如FAAH抑制剂URB937有效地降低了NTG诱导的急性和慢性偏头痛模型的三叉神经敏化，可能是通过增强AEA介导的CB1受体激活作用,从而抑制神经肽和炎症通路有关44。另外有研究表示，阻断DAGL以降低2-AG水平会诱导头痛样行为45。大量国内外研究通过介入ECS通路进而探索偏头痛发生发展机制及治疗靶点。多数尝试选择激活或抑制CB1、CB2受体等途径，但是过度激活的受体，可能导致运动能力下降等副反应，甚至翻转治疗效果。在中枢神经系统中,通过干预ECS通路代谢酶，以减少eCBs水解、侧面激活CBR,可能成为既能强化内源性大麻素系统作用、又能避免精神活性的用药策略。并且，多靶点药物的联合使用可能比高度选择的单一分子靶点药物具有更高的安全性，利于探索低于产生副作用剂量的镇痛剂量。总而言之，ECS与偏头痛有着千丝万缕的联系，调节其效能可能成为偏头痛的治疗新靶点,今后的研究将沿着该系统通路去探索理想的解决方案。
