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1、m6A修饰在女性生殖发育及相关疾病中的研究进展2023摘要N6-甲基腺瞟吟(N6-methyladenosine,m6A)修饰是由m6A甲基转移酶、去甲基化转移酶、阅读蛋白进行调控的一种RNA转录后水平修饰，在最为广泛，且在哺乳动物的生殖发育中发挥重要作用。一方面，m6A修饰调控着卵母细胞成熟和早期胚胎发育过程中RNA的代谢过程；另一方面，m6A修饰与卵巢和子宫疾病密切相关，尤其是妇科肿瘤，m6A修饰影响着肿瘤细胞的增殖和迁移。本文对m6A修饰在女性生殖生理及其相关疾病中的研究进展做一综述，旨在为临床治疗提供新的思路。近年来表观遗传学发展迅猛，成为生命科学领域中的研究热点之一。表观遗传学修饰一
2、般指在不改变DNA核苜酸碱基序列的情况下引起基因表达发生可遗传性改变，其修饰方式决定了基因是否被转录以及如何被表达。RNA甲基化修饰属于表观遗传学修饰的一种,主要包括N6-甲基腺瞟岭(N6-methyladenosine,m6A)、C5-甲基胞嚓D定(C5-methylcytidine,m5C)、C3-甲基胞口密咤(C3-methylcytidine,m3C)、NI-甲基腺噤吟(NI-methyladenosine,mlA)、G7-甲基鸟瞟吟(7-methylguanosine,m7G)以及N6,2-O-二甲基腺瞟囹N6,2,-O-dimethyladenosine,r6Am)等1,其特征详见
3、表12-29随着对RNA甲基化修饰研究的深入,m6A修饰在生殖领域的应用潜能逐渐引起了研究者们的注意，并成为了目前研究前沿的热点之一。本文就m6A修饰在女性生殖生理和病理中的研究展开综述,以期为临床治疗提供新思路。表1R、A甲基化特征对比R、A甲M化修饰位点甲基转移屏大甲基转移确分布m6lw腺苛酸第6位找原FME115I4I6.WTP.RBM15.VIRMAXBIJ.l.ZOHI3FTt).IKBH5YTHn1123.VHI)CI2.KiRBPl2,HMP2BLHMMX:rRNAjiRNAwHiiRXSJimRW朦件假第6WA原子PClKl.MEITL4mMlHNAJnKNAmlAlw1腺件酸
4、笫I位以原fTKW6I.V6IIVIOCAIABHLALKHH3YTHDFizzeNITIDCItlTKM140.M11TI2V2M8MKBHI.IJCBH3nKN、讯NAm5dnl胞昔酸第5位ur-NSU、l7,THDIJ)NMT2117112.LK-RHIKMRPulLYREFBXIrlN,K,mH,tfirRNAm7G,s第7位氯用子MElTLLWDR4、WBSeK22、TRMTI12ml3mRNA的降解，促进H(9AB13的表达并激活WNT信号通路，加速EC侵袭和转移。上述研究进一步支持了肥胖与EC之间的联系，极大地提高了使用FTO作为治疗EC靶点的可能性。已知IncRNA田V。/?/
5、?是抑癌基因，在各种癌症中发挥着至关重要的作用，而InCRNAFENDRR在EC中的低表达水平引起了研究者们的注意，并通过一系列实验揭示了YTHDF2介导的IncRNAFENDRR降解可促进EC细胞增殖70o此夕卜，研究显示YTHDF2在CC病理组织中明显高表达，是鉴别CC和子宫内膜非典型增生/上皮内瘤变的新型诊断标志物71o(3)m6A修饰与宫颈癌：宫颈癌是发病率第一的女性恶性肿瘤，人乳头瘤病毒(humanpapillomaviruslHPV)的多重感染是宫颈癌的高危因素72HU等73从HPV着手，沉默场名7基因使IGF2BP2表达降低，减弱了宫颈癌细胞的有氧糖酵解能力和生长，由于MYC是I
6、GF2BP2的下游靶点和糖酵解的关键调节剂进一步研究表明皈”可以通过IGF2BP2介导的体外和体内m6A-NU的调控来调节宫颈癌细胞的有氧糖酵解。有氧糖酵解途径是肿瘤细胞进行能量代谢的主要代谢途径，表现为葡萄糖摄取率高，糖酵解活跃，代谢产物乳酸含量高，称之为Warburg效应74oHK2是Warburg效应的关键酶之一,Wang等75研究METTL3ATHDF1复合物以m6A依赖的方式正向增强HK2mRNA的稳定性并增加其蛋白质表达，从而促进Warburg效应。与EC相似，宫颈癌中也存在潜在的m6A-ncRNA调控机制。Ji等76通过m6A甲基化RNA免疫沉淀测序显示METTL3/lncRNA
7、F0XD2-AS1通过依赖m6A的方式加速宫颈癌进展。PIWI相互作用RNA(PIWbinteractingRNAzpiRNA建一类能与PiWi蛋白相作用的ncRNA,其异常表达与很多癌症密切相关。在宫颈癌中，Xie等77研究表明piRNA-14633是METTL14的上游基因,piRNA-14633通过METTL14介导的m6A修饰甲基化促进CYPB1表达进而增强宫颈癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力。Pan等78使用癌症基因组图谱的RNA测序数据系统分析了13个m6ARNA甲基化调节因子在304个人宫颈癌组织中的表达,发现了3种与宫颈癌总生存期相关的m6A甲基化调节因子,其中ZGHl3为风险基因
8、,YTHDC和YTHDF为保护基因证明了m6ARNA甲基化调节因子具有临床预后价值。三.总结与展望女性生殖过程是一个需要多种机制协同作用和精准调控的复杂生理过程，毋庸置疑的是m6A修饰在卵母细胞发育成熟和早期胚胎发育过程中发挥着巨大的作用，展现出m6A修饰在生殖领域的广阔前景。现有的研究表明zm6A修饰以多种机制参与了女性生殖生理过程,有序调控着RNA的代谢过程。同时m6A修饰失调与疾病密切相关，存在多种信号通路调节疾病的病理过程。一方面m6A修饰揭示了PCOS为代表的多种疾病发生发展的潜在机制，可能帮助我们从m6A修饰角度出发预防和治疗相关疾病以及改善预后；另一方面与之有关的基因和酶可以成为
9、妇科肿瘤等疾病的新型生物标志物和治疗靶点，为疾病诊断和新药研发提供新的方向，详见表4o表4生理及病理情况卜.修饰财比与nfl关十庠串件及疾病潜在犯点影响机号通路）具体作用生殖生理绑母细也成熟发白YTI1I)K2,MK113.FrO促进mH、辟解早期作船发育YTHDF1/2/3,METTI3,HX)JGF2BPITHDF读&以的M收依陵性功徒冗余机;W：METIJm6VpERK;niR67yGF2BPIm6A促进MZr期间mlrlVALKBH56.VNOGsWT.P.iXXK8/n6AmilH6ATK29;AlKBH5HOXAIMAK2STAT3影电肿科有VOWW孵.魁府斡号做环境;促进钟1的瑞
10、殖和迂移LMSMElTL3T(MHNKZCAWMETTL3m6.VmiR!26；11WATG5PKM2促进异位细剧的增殖和迁移ECFTOTHDF2PBK/KT/FTO：MPK/FTO：F11VOVR3WXT：V11In2m6n.RXFENDRR促进肿麻的堆玳和江存氧僦IGF2BP2.MFT113/14.ZC3HI3THIM：ITIil)FIIGF2BP2n6MYC:METnJCTHDFln6AHK2tMEI3m6VlnrRNF0XI2SI;pil(N-!4633Mm.l46kPlHI影响肿喃“M期解科.影响肿窃微环境;促迸肿脸的增殖和迁移注:PCoS示多食卵般疗介示出发性哪里功能不仝：东有内程
11、计位窈;EC示了宫内版通；-B示核因广B;MZr示Wift-合子转换;EsC示胚Ilftr瓶跑虽然目前的研究显示出m6A修饰在生殖领域的广阔前景,但不可否认的是m6A修饰相关研究仍然存在许多亟须解决的问题：现阶段的m6A检测技术都有各自的局限性，尚缺乏可广泛运用于临床的检测方法，仍有待改进；m6A修饰相关的研究目前主要集中在基础研究，尚未进行临床转化；很多m6A修饰相关的酶都具有作为疾病诊断和治疗靶点的潜能，如何筛选出最具价值的靶点有待商榷；对于同一种疾病，研究者们研究出了多种m6A修饰调节机制，是否在这些作用机制中存在一个系统的m6A修饰调控网络还有待进一步研究。总之,m6A修饰在女性生殖发
12、育和相关生殖疾病中具有重要的调控作用，将其广泛应用于临床必定还有很长的路要走，期待更多的研究关注m6A修饰在生殖领域中的作用，促进m6A修饰研究的临床转化和应用进程，为广大女性患者带来福音。参考文献1XieS,ChenW,ChenK,etal.EmergingrolesofRNAmethylationingastrointestinalcancersJ.CancerCellInt,2020,20(1):585.DOI:10.1186s12935-020-01679-w.2FuY,DominissiniD1RechaviG,etal.Geneexpressionregulationmediate
13、dthroughreversiblem6ARNAmethylationJ.NatRevGenet,2014,15(5):293-306.DOI:10.1038nrg3724.3WangX,FengJ1XueY,etal.StructuralbasisofN(6)-adenosinemethylationbytheMETTL3-METTL14complexJ.Nature,2016,534(7608):575-578.DOI:10.1038nature18298.4PingXL,SunBF,WangL1etal.MammalianWTAPisaregulatorysubunitoftheRNAN
14、6-methyladenosinemethyltransferaseJ.CellRes,2014,24(2):177-189.DOI:10.1038cr.2014.3.5PatilDP,ChenCK,PickeringBFzetal.m(6)ARNAmethylationpromotesXIST-mediatedtranscriptionalrepressionJ.Nature,2016,537(7620):369-373.DOI:10.1038nature19342.6WenJ1LvR,MaH,etal.Zc3h13regulatesnuclearRNAm(6)Amethylationandmouseembryonicstemcellself-renewalJ.MolCell,2018,69(6):1028-1038.e6.DOI:10.1016j.molcel.2018.02.015.7PendletonKE,ChenB,LiuK,etal.TheU6snRNAm(6)AmethyltransferaseMETTL16regulatesSAMsynthetaseintronretentionJ.Cell,2017,169(5):824-835.e14.DOI:10.1016j.cell.2017.05.003.8AoyamaT,YamashitaS,Tomi
