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1、在急性呼吸窘迫综合征（ARDS）中，肺血管通透性增加使肺更容易受水肿的影响。与自由液体策略相比，使用保守的液体策略可以增加患者的无呼吸机天数和存活率，以及减少器官功能障碍的发生。监测液体给药效果至关重要；动态指标（如：每搏输出量变异（SVV）和脉压变异（PPV）,优于静态指标（如：中心静脉压）。被动抬腿试验和呼气末阻塞试验被推荐用于指导液体管理决策。同时还应考虑静脉输液的类型：晶体，胶体和人血白蛋白，全都被用于液体复苏。最近的研究也显示了平衡和非平衡静脉溶液之间的结果差异。在一些临床前研究中，输注白蛋白可促进糖萼层的维持，减少炎症，改善肺泡-毛细血管膜通透性。ARDS中的液体治疗必须谨慎，需要
2、综合考虑到患者的血流动力学和灌注状态、胶体渗透压和静水压、ARDS严重程度、液体类型、液体量和输注速率以及心脏和肾脏的功能。值得注意的是，到目前为止还没有指南推荐一种可用于ARDS的特定液体组合；大多数医生目前都遵循脓毒症指南的建议。关键词：急性呼吸窘迫综合征，平衡溶液，非平衡溶液，胶体，人血白蛋白，血流动力学背景急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是由不同病因引起的多因素综合征，可为肺或肺外I因素.ARDS的一个主要特征是肺血管通透性增加2o因此，间质和肺泡的水肿是其病理生理学的标志。此外，肺部炎症，损伤上皮和内皮细胞，破坏细胞外基质和凝血障碍4已得获得认可。减轻肺水肿，加速其吸收，并通过调节液体
3、摄入维持全身灌注和远端器官功能，在ARDS中似乎是有益的。在这一患者群体中，液体输注过程中应考虑几个问题：（I）ARDS的病因、严重程度和所处阶段；（2）静态和动态监测液体给药的方法；（3）液体类型（晶体与胶体,平衡与非平衡溶液）；（4）如果使用白蛋白，要区分其浓度。本综述将讨论最近关于不同液体类型和补液策略的研究及其对ARDS上述方面的影响。在选择补液量和液体类型时，ARDS病理生理学非常重要早期ARDS的特点是肺泡-毛细血管屏障损伤增加，导致肺水肿，以及周围灌注减少4.肺含水量增加会损害肺的呼吸力学和气体交换，导致低氧血症和肺动脉高压的风险增加。此外，肺水肿的存在使肺部炎症和上皮细胞损伤永
4、久化，从而减少表面活性剂的产生，阻碍水肿液的再吸收4,5.选择最佳的液体策略（包括液体的数量和类型）是ARDS管理中最大的临床挑战之一，因为血流动力学受损和电解质紊乱都必须纠正6,7,但两者都有可能加重肺水肿。Starling的经典模型指出，血管外液体的交换取决于静水压力和胶体渗透压力之间的梯度平衡（图1）8.然而，这一理论被认为与我们对糖萼的作用的最新理解不一致9.现已知间质间隙内具有较高的蛋白质浓度8,这就削弱了液体的流动方向仅由毛细血管和组织间隙压力差来决定的这一概念。另一方面，糖萼下间隙对胶体渗透压力梯度（OSg）存在影响，胶体渗透压决定了液体跨毛细血管的流向。内皮糖萼层由糖蛋白骨架、
5、蛋白多糖和与循环细胞和血浆成分（包括白蛋白）的相互作用组成的功能屏障，它形成达lm厚的内皮表面8。在内皮的管腔侧，在这层“蛋白质海绵”下面，通过一些小断裂（裂缝）生成，细胞间与相邻组织的连接链被永久移除10,从而产生一种向内的胶体渗透压（Oip）,定量上与流体静水压（HCP）驱动的液体滤过反向对应（图2）。淋巴管负责把液体回输到循环中，通过交感神经介导的反应进行调节8。虽然输注白蛋白可能改善或维持血管屏障能力，但用离体器官进行的实验表明，直到白蛋白浓度低于10gL之前，血管内皮表面功能都能维持着良好的状态11。因此，导致血管屏障功能障碍的主要影响因素，很可能并不是低蛋白血症，而是对内皮糖萼的损
6、害。有几个因素与糖萼损伤有关，如大剂量的晶体液12快速输入U引，缺血再灌注损伤H4、炎症8、脓毒症15、高血糖16、创伤17、和血浆pH18值改变。阻断血浆和淋巴之间液体和溶质的交换，糖萼被认为是第一级也是最重要的一级因素。内皮糖萼的致密化和细胞凋亡水平的增加，由此引起的糖胺聚糖（GAGS-天冬氨酸、透明质酸或软骨素）水平的增加被认为是糖萼损伤的标志19,20。在这种情况下,对于脓毒症患者会出现正癸烷-1（syndecan-1）和糖胺聚糖（GAGS）循环水平的升高15,21,22,并与疾病的严重程度和不良转归呈正相关21.FluidFlow=K（Hcp-Hip）-（Ocp-Oip）1.owPt
7、nISUVeESdHcILow PtnLymph vessels图1、基于经典SSVV、PPV和EEo）来进一步评估。总之，ARDS中的补液，必须慎之又慎，同时兼顾血流动力学和灌注状态、胶体渗透压和静水压、ARDS的严重程度、液体类型、补液量和输液速率以及心脏功能和肾脏功能。到目前为止，对于ARDS患者的救治，还没有公认的有力证据来证明何种特定的液体成分能优于其他种类液体成分。目前，大多数医生都遵循为脓毒症而设计的建议指南来进行补液。为了阐明这一问题，仍需要进一步的研究，以改善ARDS的临床管理。缩写：ARDS:Acuterespiratorydistresssyndrome急性呼吸窘迫综合征
8、；APTT:Activatedpartialthromboplastintime活化部分凝血活酶时间;BNP:B-typenatriureticpeptideB型利钠肽；CO:CardiacOUtPUt心输出量；CVP:Centralvenouspressure中心静脉压；EEO:End-expiratoryocclusiontest呼气末闭塞试验；GAGs:Glycosaminoglycans糖胺聚糖；Hep:Hydrostaticcapillarypressure毛细血管静水压;Hip:Hydrostaticinterstitialpressure间质静水压；IS:InterStitiaI
9、space间质间隙;NET:Neutrophilextracellulartrap中性粒细胞胞外诱捕网（胞外菌网）;Osg:OncoticPreSSUre胶体渗透压；0ip:OncoticinterstitialPreSSUre胶体间质压；Ocp:Oncoticcapillarypressure胶体毛细血管内压；PLR:Passivelegraisetest被动腿抬高试验；PPV:Pulsepressurevariation脉压变化；SVV:Strokevolumevariation每搏变化量；TNF-:Tumornecrosisfactoralpha肿瘤坏死因子;TRAIL:TNF-rela
10、tedapoptosis-inducingligandTNF相关凋亡诱导配体;VT:Tidalvolume潮气量ARDS自从1967年第一次被提出来之后，作为一个具有高发病率及高死亡率的全球重大健康问题现已被人们广泛认识。本综述主要总结了有关ARDS的发病率、病理生理学、右心功能不全、以及死亡率这几方面的最新进展。尽管在柏林定义发布之后，人们努力去统一ARDS定义，但全世界范围内ARDS的流行病学仍存在高度的异质性。实际上，ARDS的估计发病率也存在高度的变异性，波动范围从小于每年2例/10万人到大于每年70例/10万人不等，有关ARDS发病率的最新研究表明，欧洲、北美及大洋洲的发病率明显高于
11、南美洲、亚洲和非洲。然而，需要重点强调的是，这样的情况仅仅反映了我们对ARDS的认识不足。最新的报道表明，ARDS的发病率是在逐渐下降的。在ROCheSter进行的一项研究显示，2008年的病例数比2001年减少了一半，而死亡率却无明显变化。通过观察发现，主要是医院获得性ARDS的发病率在减少，这表明通过一些解除相关危险因素的策略，ARDS是可以预防的。然而，在一些ARDS病例中，患者均符合ARDS柏林定义，却没有常见的危险因素的暴露。最近有报道称，缺少常见危险因素的ARDS患者的发病率高达7.5%。根据病史、支气管肺泡灌洗液细胞学检查、以及胸部CT扫描所见对这类患者划分为四种病因学类型：免疫
12、相关的、药物相关的、恶性的、以及原因不明的。同为ARDS,尽管对可能的混杂因素进行了校正，缺乏常见危险因素的ARDS患者ICU死亡率要比其他患者高。众所周知，呼吸机相关性肺损伤促使了ARDS相关死亡率的发生。最近，一些生物学标记物已被推荐作为ARDS的潜在生物标记物，例如：可溶性晚期糖化终产物受体(Thesolubleformofthereceptorforadvancedglycationend-products,sRAGE)o这是一种跨膜受体，可以与多个配体结合影响细胞信号转导，导致促炎转录因子核因子KB的激活。在ARDS患者中，血浆的SRAGE水平可以随着呼吸机的设置而发生变化，正如最近
13、的一项研究报道所描述的一样，进行肺复张手法之后1小时，sRAGE水平明显下降，随后4小时内逐渐上升达基线水平。同时还发现，在早期儿科ARDS的研究中，非存活者的SRAGE水平明显高于存活者，并且与肺外器官功能衰竭个数呈强烈相关。在ARDS患者中，其它内皮损伤的生物标记物也已被进行了研究。研究发现，在中-重度ARDS患者的血液中，循环的内皮细胞水平明显高于轻度ARDS患者或非ARDS患者。可溶性凝血调节因子(Solublethrombomodulin,sTM)是在ARDS患者中进行研究的另一个内皮损伤生物标记物。近来的一项大型队列研究的事后分析显示，ARDS患者中血浆sTM水平越高，其死亡率也越
14、高。此外，该研究还报道了sTM水平与基因变异并无相关性，这表明sTM水平的升高或许反映着内皮损伤的严重程度，而不是基因变异。最后，血浆中可溶性尿激酶纤溶酶原激活相关受体(solubleurokinaseplasminogenactivatorreceptor,suPAR)的预后价值也已在一个纳入了632例ARDS患者的系列中进行了评价，血浆suPAR水平的上升与ICU死亡率显著相关。总而言之，这些有预测作用的内皮生物标记物或许能引导未来在确定的ARDS类型中以内皮稳定、修复、和/或功能取代为导向的治疗策略的研发。然而，这些生物标记物在间接肺损伤中的显著升高，可能反映了炎症以及肺和全身内皮损伤的
15、加重。实际上，ARDS患者之间肺血管损伤的严重程度是各不相同的，并且在间接损伤过程中可能还占绝对优势。在ARDS期间，右心功能不全可能反映着存在肺血管功能不全。在一个超过750例患者的系列中发现,ARDS期间急性肺源性心脏病(acutecorpulmonale,ACP)的发病率达22%,ACP越严重者死亡率越高。研究者们对ACP的简易临床风险评分进行了推荐，评分事项主要包括以下四点：肺炎是ARDS的病因，驱动压218厘米水柱，氧合指数V150mmHg,动脉血二氧化碳分压248mmHg。该评分可能有助于筛选出需要进行监测（优先选用经食道超声心动图来监测）的患者，有利于ACP的早期识别。实际上，最
16、近的一些研究和综述已经进一步强化了超声（尤其是经食道超声心动图）在ARDS患者的常规诊断治疗和监测中的重要作用。在床旁对患者肺血管功能进行直接评估仍然是一项临床挑战，但是在不久的将来，新兴技术（如:电阻抗断层成像）可能会给我们提供关于肺灌注区域分布的翔实资料。被诊断为ARDS的患者中，严重程度为中度的患者居多，其院内死亡率大约40%o已报道的ARDS患者死亡率存在着很大的变异，这可能反映了治疗、风险因素、诊断能力、以及可利用资源的差异。然而，近来的一些研究显示ARDS患者的死亡率出现了下降，这可能是由于机械通气治疗策略的改善，以及与死亡率相关的可修正的危险因素得到控制所致。当我们绕有兴趣地制定
17、新概念或运用新技术去改善机械通气治疗或制定相关措施时，我们应该清楚地知道，如果不能及时识别ARDS的病因，并迅速启动所应该进行的治疗，这些支持手段并不能治疗ARDS患者。在与直接肺损伤相关的ARDS病例中尤其如此，需要根据支气管肺泡灌洗和血液标本检查的系统方法来识别ARDS的病因并指导正确的治疗。要点急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的最佳液体管理尚不清楚。开放和保守的液体管理策略有利有弊。研究表明，开放的液体管理可能对ARDS患者更有害，因为它会增加肺水肿，延长机械通气天数和ICU和住院时间。保守的液体治疗有增加非肺末端器官损害的风险。研究表明，预防液体过量可能会改善预后，尽管迄今为止没有前瞻性
18、随机对照试验显示有死亡率相关获益。不同表型的ARDS对液体管理的反应可能不同。最近的研究表明，低炎症和高炎症表型在液体反应方面可能不同，这可能有助于确定最佳容量状态。治疗效果的异质性引起了对床边应用适当管理的关注。未来的研究将进一步完善ARDS表型及其对液体给药的相关差异反应，这可能有助于指导ARDS的最佳液体管理策略。急性呼吸窘迫综合征（ACUtereSPiratOrydistresssyndrome,ARDS）是重症监护病房（ICU）常见的危重疾病。ARDS是一种异质性综合征，其特征是肺对急性病理生理损伤的炎症反应。急性炎症反应损伤微血管内皮和肺泡-毛细血管屏障的肺泡上皮，导致血管通透性增
19、加和随后的水肿。ARDS于1967年首次被描述为在胸片双侧肺混浊影的情况下出现低氧血症，且不能归因于心力衰竭。1994年,美欧共识会议（AECC）正式定义ARDS和急性肺损伤（ALI）。2012年，柏林定义将根据患者低氧血症的程度对患者进行分类，ARDS重新定义为3类（轻度、中度、重度）。在美国，每年每10万人中有5-35例ARDS,并且发病率还在持续上升,死亡率在30%-50%之间。但由于多种因素，包括患者危险因素、ARDS严重程度和ARDS病因不同，死亡率有很大的异质性。在急性损伤（如脓毒症、肺炎、胃内容物吸入或严重创伤）之后，炎症反应失调会导致肺内皮和上皮细胞通透性增加，发病分为三个阶段
20、：急性渗出/炎症期、增殖期和纤维化期，三个阶段特征重叠。在急性期，肺泡和毛细血管出现内皮和上皮损伤，肺泡巨噬细胞分泌白介素-1、6、8和Io（IL1、6、8、10）和肿瘤坏死因子a(TNF-a)等细胞因子。这些免疫调节蛋白激活中性粒细胞释放促炎分子，刺激成纤维细胞产生细胞外基质，肺泡-毛细血管通透性增加，导致富含蛋白质的水肿液在肺泡和间质中积累。这些急性期损伤降低了肺顺应性，增加了通气/血流(V/Q)比例失调，富含蛋白质的肺泡液还会破坏肺张力，使肺泡更容易受到静水压增加和非心源性肺水肿的影响。在增殖期，Il型肺细胞重新填充肺泡；肺泡水肿可通过激活的钠通道、氯离子运输和水通道得到解决，小气道中的
21、蛋白质被清除，从而恢复肺泡的结构和功能。小部分ARDS患者会发展为纤维化期，其特征是肺泡内和间质肉芽组织的逐渐重塑和溶解。这一阶段的发生是不一致的且延迟肺功能恢复，而且肺纤维化的存在与死亡率的增加有关。这篇文章探讨了ARDS液体治疗的历史，重点是开放与保守的液体管理策略。它概述了ARDS文献的挑战和临床应用。最后，探讨了潜类别分析(LCA)和机器学习等识别ARDS表型的新研究设计。ARDS的液体治疗史ARDS的最佳液体管理策略尚不清楚。美国胸科协会/欧洲重症监护医学协会/重症监护医学协会(ATS/ESlCM/SCCM)临床实践指南没有对ARDS患者的液体管理提出具体建议，且临床实践存在很大差异
22、。40多年来，专家们一直在争论，开放或保守的液体管理策略是否能改善ARDS患者的临床结果。开放液体管理是历史上的传统做法，在复苏阶段不限制液体输注或在复苏撤离阶段不进行积极的液体清除。开放液体管理策略的理论依据是，它可以增加每搏输出量，从而改善终末器官灌注和氧输送。在20世纪90年代认识到液体可能加重ARDS顽固性低氧血症之前，这种做法很流行。在那个时代，医生指导的早期开放复苏实践使得很难量化常规给了多少静脉输液。以往ARDS研究的数据为了解历史实践模式提供了一个窗口。1987年一项针对ARDS患者的随机对照试验(RCT)观察到14天的液体平衡范围为5L-20L,该试验允许医生在复苏和复苏撤离
23、实践中采取不同的方案。在比较小潮气量与传统潮气量机械通气治疗2000例急性肺损伤和ARDS的研究(ARMA)中，以及比较高PEEP和低PEEP治疗2004例ARDS的研究(ARMA)中和，在第4天分别观察到4L和6L的液体平衡量。早在20世纪80年代末，观察数据就显示了开放输液策略与ARDS较差的临床结局之间的关联。在一项研究中，住院期间累积体液平衡较低和体重呈负趋势与生存改善相关。随后的一项观察性研究发现，ARDS患者在ICU病程中肺毛细血管楔压(PCWP)降低25%与死亡率降低相关。然而，这些研究的观察性质限制了对因果关系做出任何陈述的能力。较高的PCWP或更积极的体液平衡可能是疾病严重程
24、度的标志，从而混淆了早期数据。1992年，针对101例放置肺动脉导管、并分为血管外肺水(EVLW)组和肺毛细血楔压(PCWP)组的危重患者进行随机对照试验，观察限液和利尿对EVLW、呼吸机和ICU天数的影响。尽管包括了充血性心力衰竭患者导致的明显混淆，液体限制和利尿与较低的体液正平衡和较少的呼吸机和ICU天数相关。这些研究虽然被它们的观察设计削弱，并且可能被严重程度混淆，但仍然提示较高的体液正平衡与ARDS较差的临床结局相关。保守的流体管理:模式转变与开放的液体管理策略相比，保守策略在复苏阶段限制液体的使用，并在复苏撤离阶段采用降低全身体液平衡的治疗。该策略旨在通过限制肺水肿来减少肺通气/血流
25、比失调，但可能会因心脏灌注减少而导致末端器官损伤。很少有数据研究开放或保守的静脉输液复苏策略与ARDS的发展之间的关系。一项对296名脓毒症患者的小队列研究，其中25%的患者在72小时内发生ARDS,研究结果表明，最初24小时内静脉输液量与ARDS的发生没有关联。这些发现受到研究组之间复苏液量(5.5vs4.7L)的微小差异和研究样本量的限制。一项对879例择期肺切除术患者的观察研究发现，液体正平衡是发生ARDS的独立危险因素。一项对1366例机械通气的ICU患者(其中152例在插管后发生ARDS)的研究发现，液体正平衡是进展为ARDS的独立危险因素。一项针对414例医院获得性ARDS患者与插
26、管非ARDS对照患者进行的病例对照研究，发现较大的累积液体平衡(7.3vs3.6L)是可改变的医院暴露因素,且增加了发生ARDS的风险。由美国国家心肺血液研究所支持的脓毒症晶体开放或血管加压药早期复苏研究(CLOVERS),目前正在招募脓毒性休克患者，并将他们随机分为保守的液体复苏策略和开放的液体复苏策略，前者使用血管加压药来达到目标血压，后者在治疗的前24小时使用开放的液体复苏策略。主要终点是28天死亡率。CLOVERS试验计划招募2320名参与者，并将在试验前7天跟踪ARDS的发展。对发生ARDS的CLOVERS参与者及其与静脉输液的关系进行初始和预期的二级分析，可能会提供复苏阶段最有力的
27、因果关系数据。要点液体管理是危重患者管理的重要组成部分；然而ARDS的最佳液体管理仍然未知。尽管没有前瞻性的RCT研究显示保守性液体管理存在死亡率获益，但仍然建议保守性液体管理，因为它能够缩短ICU住院时间和机械通气天数。进一步研究不同ARDS表型对液体管理的不同反应，将有助于指导液体管理以获得最佳结果。针对脓毒症和/或ARDS患者，已经有几项RCT研究比较了保守或复苏撤离的液体治疗策略与开放性复苏策略之间的不同。这些试验通常是比较小的概念验证试验，只有.1个例外，它使用的是液体和导管治疗试验(FACTT)。研究纳入了保守和撤离的复苏策略，都使用或不使用肺动脉导管来指导液体清除，并发现了一些混
28、杂的结果。在对这些试验的系统评价和荟萃分析中，保守/复苏撤离的液体治疗策略没有证明对死亡率有好处。然而，保守/复苏撤离的液体治疗策略与无呼吸机天数的增加、以及ICU住院时间缩短有关。保守的复苏撤离策略综合的治疗效果受到纳入FACTT试验的严重影响，该试验约占纳入参与者的50%o其他小型的概念验证随机对照试验比较了白蛋白和速尿与安慰剂或速尿的使用，表明白蛋白和速尿的使用也可能增加无呼吸机天数。2006年ARDS网络的液体和导管治疗试验(FACTT)是测试保守的液体策略对ARDS治疗效果的决定性试验。FACTT招募了1000名40小时内入住ICU的ARDS患者，并排除了持续休克的患者。该试验将参与
29、者随机分配到保守性液体复苏组和开放性液体复苏组，并严格地根据不同程度的中心静脉压(CVP)和肺动脉埃顿压力(PAOP)来进行主动利尿、补液以及应用血管加压药和/或正性肌力药。当患者表现出休克迹象，并接受血管加压药和/或液体复苏，应保持利尿12小时。在试验第7天，该试验发现保守组和开放组的液体平衡存在很大差异(-13649ImL与6992502mL;P0.001)o开放组的每日累积体液量与现在其他的ARDS试验(ARMA和ALVEOLI第4天分别为4L和6L)相似，而且也与现在的常规治疗一致。这两组的60天死亡率没有差异(保守组为25%,开放组为28%,P=0.30)o然而，保守组的无呼吸机天数
30、明显更多(14.60.5vs12.10.5,P0.001),此外，与开放组相比，保守组ICU外的时间也更多。尽管采取激进的保守性液体复苏策略，比如使CVP低于4mmHg,PAoP低于8mmHg,保守组和开放组的器官衰竭均没有明显增加。此外，接受肾脏替代治疗的患者百分比(保守组10%VS开放组14%,P=0.06)或肾脏支持的平均天数没有显着差异。这些发现表明，主动的复苏撤离可以减轻与过量静脉输液相关的肺损伤，而不会影响器官灌注。在FAeTT方案中，当纳入的患者因任何原因发生休克时，即停止复苏撤离。进一步分析结果，比较保守性液体复苏和开放性复苏对基线休克患者以及非休克患者的影响时，可以发现对于非
31、休克患者，保守组的60天住院死亡率低于开放组(19%vs24%),但对于休克患者，保守组则高于开放组(39%vs37%)。然而通过检验发现，基线休克状态与复苏治疗效果的相互作用对以上结果的影响其实并不显着。自从这项具有里程碑意义的研究以来，临床医生管理重症ARDS患者时，液体管理经历了从开放性复苏到保守性液体复苏的明显转变。然而，对使用保守性液体复苏的许多担忧仍然存在。值得注意的是，这种模式转变的发生仅仅是因为这一个试验。尽管FACTT建议保守性策略可以使患者更早地从呼吸机中解放出来，而不会造成伤害，但保守性液体复苏策略对ARDS休克患者的临床意义尚不清楚。此外，FACTT的次要结果尚未在一项RCT的前瞻性试验中得到验证，该RCT试验以无呼吸机天数作为主要结果对保守性液体复苏策略进行评估。随后的前喉性试验未能显示
