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1、抗肿瘤药物概述,主要内容,肿瘤化疗的历史与发展化疗药物分类和作用机制抗肿瘤化疗药物的临床应用新型靶向药物,肿瘤化疗的历史与发展,开端：1943年氮芥治疗淋巴瘤。,第二个里程碑:1957年CTX和5-Fu的合成。,第三个里程碑:1967年阿霉素1969年DDP,第三代化疗药物：紫杉类、吉西他宾、伊立替康、培美曲塞，等。,抗体类靶向治疗药物：1997年美罗华治疗淋巴瘤。,小分子类靶向治疗药物：2001年伊马替尼治疗慢粒。,第一代化疗药物,第二代化疗药物,第三代化疗药物,靶向治疗药物,近代肿瘤化疗药物的发展历史,化疗辅助治疗的进展,消化道反应和骨髓抑制是化疗最常见和最重要的不良反应，是限制化疗使用的
2、最大障碍。80年代后期在肿瘤化疗不良反应方面，开发出5-HT3拮抗剂和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，在止吐和升白细胞方面发挥其独特的疗效，为解决这些不良反应对推动肿瘤内科治疗的进步起了重要作用。,化疗药物分类和作用机制,细胞周期动力学,细胞周期系指亲代细胞有丝分裂的结束到1或2个子细胞有丝分裂结束之间的间隔，细胞经过一个周期所需要的时间成为细胞周期时间。有丝分裂产生的子代细胞，经过长短不一的间歇期，也称DNA合成前期（G1）期，进入DNA合成（S）期，完成DNA合成倍增后，再经短暂的休息期，也称DNA合成后期（G2）期，细胞又再进行有丝分裂（M期），有时候G1期明显延长，细胞长期处于静止的
3、非增殖状态，常称为G0期。,细胞,G1,S,G2,M,G0期,分裂周期,细胞周期动力学与化疗药物,仅对处于细胞分裂周期中某一特定时相的肿瘤细胞产生杀伤作用的抗癌药物称为周期特异性药物。代表性药物有MTX、5-Fu、6-MP、Ara-C（S期）和VLB、VCR、VDS、Taxol（M期）等。能对处于细胞分裂周期中任一时相（包括G0期）的肿瘤细胞均有杀伤作用的抗癌药物称为周期非特异性药物。代表性药物有烷化剂，DDP，亚硝脲类等。周期非特异性药物对癌细胞的作用较强而快，能迅速杀死癌细胞，其杀伤能力随剂量的增加而增加。周期特异性药物作用较弱而慢，需要一定时间才能发挥其杀伤作用。联合化疗方案中，常需两类
4、药物共同作用才能取得较好的临床疗效。,化疗药物的分类,烷化剂抗代谢类药物抗肿瘤抗生素抗肿瘤的植物类药物铂类其它,化疗药物的分类及作用机制,烷化剂：第一个用于肿瘤治疗的化疗药物。具有活泼的烷化基团，能与许多基团形成共价键。细胞毒作用主要通过直接与DNA分子内鸟嘌呤的N-7位和腺嘌呤N-3形成联结，或在DNA和蛋白质之间形成交连，影响DNA的复制和转录，导致细胞结构破坏而死亡。周期非特异性药物，对非增殖期细胞也敏感，因而对那些生长缓慢的肿瘤也有效。量效曲线表现为直线上升，故成为癌症超大剂量化疗的主要药物。,化疗药物的分类及作用机制,常用的烷化剂有：氮芥类:氮芥(NH2)、环磷酰胺(CTX)、异环磷
5、酰胺(IFO)、瘤可宁(TEM)、苯丙氨酸氮芥(PAM)；亚硝脲类:卡氮芥(BCNU)、环己亚硝脲(CCNU)、甲环亚硝脲(MeCCNU)、替莫唑胺；三嗪类:氮烯咪胺(dacarbazine)；磺酸酯类:马利兰(BUS)乙烯亚胺类:噻替哌(thiotepa)、六甲嘧胺(HMM)。,化疗药物的分类及作用机制,抗代谢类药物：与体内某些代谢物相似，但不具有功能，以此而干扰核酸、蛋白质的生物合成和利用。氨甲蝶吟是叶酸的拮抗物，抑制二氢叶酸还原酶。5-Fu：一生成氟脲三磷(FUTP)，干扰RNA的功能；另一生成“氟去氧脲一磷(FdUMP)”，抑制胸苷酸合成酶而阻止肿瘤细胞的DNA合成。阿糖胞苷在体内转化
6、为“阿糖胞三磷(Ara-CTP)”阻止DNA链的延长和引起链断裂。6-巯基嘌呤和6-硫尿嘌吟能分别阻断次黄嘌呤转变为腺嘌呤核苷酸及鸟嘌呤核苷酸，阻断核酸的合成。吉西他宾转化成dFdCDP及dFdCTP抑制DNA合成。,化疗药物的分类及作用机制,抗肿瘤抗生素类：作用机制不一，与DNA结合嵌入DNA，可直接损伤DNA模板，或抑制依赖DNA的RNA聚合酶。蒽环类：包括阿霉素、表阿霉素、米托葸醌等。与DNA结合后，发生嵌入作用而抑制依赖于DNA的RNA合成。博莱霉素是直接损害DNA模板，使DNA单链断裂；丝裂霉素能与DNA的双螺旋形成交联，抑制DNA的复制；,化疗药物的分类及作用机制,植物类药物:长春
7、花碱类（长春新碱），作用靶点是微管，抑制微管的聚合，使分裂的细胞不能形成纺锤体，核分裂停止于中期。紫杉类(紫杉醇、多西紫杉醇、白蛋白紫杉醇、紫杉醇脂质体)，能促进微管聚合，抑制微管解聚，使细胞的有丝分裂停止。鬼臼乙叉甙（VP-16）和鬼臼噻吩甙，主要抑制拓扑异构酶的作用，阻止DNA的复制。喜树碱类（伊立替康），抑制拓扑异构酶I的活性而阻止DNA的复制。,化疗药物的分类及作用机制,铂类：主要是与DNA双链形成交叉连结，呈现其细胞毒作用。顺铂卡铂草酸铂,化疗药物的分类及作用机制,其它 甲基苄肼，形成活性甲基与DNA起烷化作用 左旋门冬酰胺酶，使肿瘤细胞缺乏合成蛋白质必须的门冬酰胺，使蛋白质的合成受
8、阻。,抗肿瘤化疗药物的临床应用,化疗的目的,姑息性化疗：原则是延长生存，提高生存质量，减轻痛苦、缓解并发症。根治性化疗：对象是对化疗敏感的肿瘤，目的是尽可能杀灭肿瘤，并采用巩固和强化化疗，以期达到治愈，如白血病、生殖细胞肿瘤。辅助化疗：目的是消灭术后或放疗后残留的肿瘤病灶或亚临床微小转移灶，有助于减少术后或放疗后复发和转移，提高治愈率。新辅助化疗：又称术前辅助化疗，是在手术前应用化疗使肿瘤缩小并降期，增加手术切除机会或缩小手术切除范围；同时还可消灭亚临床灶及远处微小转移灶，减少局部复发和全身转移机会。,制定化疗方案的原则,确定治疗目标：根治性化疗，姑息性化疗，（新）辅助化疗。了解肿瘤类型及分期
9、：进行临床或病理分期，对不同类型和不同分期的肿瘤，制定化疗方案。了解患者的既往治疗：初治患者，应选用一线有效率较高的化疗方案；对复治病人，应根据以前化疗方案的疗效和使用时间决定是否改用二线化疗方案。肿瘤化疗的个体化：考虑患者个体耐受性原因，不同个体的肿瘤细胞分子表型。联合化疗：在患者身体状况允许的前提下，尽可能采用联合化疗以提高疗效，延缓耐药性，减少药物毒性的重叠。,化疗的时机和使用周期,使用时机：姑息化疗和新辅助化疗应尽早开始；辅助化疗根据手术部位不同，乳腺癌辅助化疗可于术后1-2周内开始，肺癌和胃肠道癌一般可于术后3-4周内开始，腹腔内化疗则可早至术后7-10天内进行 间隔时间：多数静脉化
10、疗方案为3周，根据所用药物也有2周、4周、6周者；腔内注射根据情况一般每周1-3次使用周期数：辅助化疗有明确的使用周期；姑息化疗无固定的使用周期，新辅助化疗多为26个周期,间歇给药,连续给药,口服给药,静脉给药,静脉推注,静脉滴注,持续静脉滴注,胸腔注射,腹腔注射,心包腔注射,鞘内注射,膀胱内注射,瘤内注射,局部给药,动脉给药,动脉推注,选择性动脉灌注+栓塞,持续动脉滴注,化疗的给药途径,化疗的观察,肿瘤的观察疗效评价耐受性的观察不良反应生活质量的观察生活质量评分其它,疗效评价,WHO的实体瘤疗效评价标准：已不再使用RECIST（Response Evaluation Criteria In
11、Solid Tumors）实体肿瘤客观疗效评估标准（1.0版和1.1版）Choi标准，PET-RECIST：新型标准，未通同,实体瘤客观疗效评定标准,完全缓解（CR）部份缓解（PR）病情稳定（SD）病变进展（PD）总缓解率：CR+PR,注意：只针对有病灶的肿瘤评估！,RECIST标准,RECIST标准,化疗药物的不良反应,胃肠道反应骨髓抑制心、肺毒性肝、肾功能损害神经毒性泌尿生殖系统毒性皮肤粘膜损害局部刺激、静脉炎过敏及其它的不良反应,化疗毒副反应的评价,化疗毒副反应的评价通常按NCI CTC v3.0 标准评价毒性反应分级如下：0级 无毒性反应1级 轻度毒性反应2级 中度毒性反应3级 重度毒
12、性反应4级 威胁生命的毒性反应一般出现34级不良反应的时候下一周期应考虑给予预防处理或剂量调整。,体能状态评分,有关日常体能状态(Performance Status scale,PS)评估，一般有两种评估的方法，一是ECOG，二是Karnofosky。,生活质量评分,生活质量（Quality of life，QoL）的定义和内容常难以准确界定。一般而言，QOL是指人对其身心健康与社会总的满意度。具体来说，其主要内容包括：躯体功能；情绪或心理机能；社会职能；疾病本身及其治疗引起的症状和体征。目前常采用WHO的生活质量评分量表进行评价。,化疗过程中的注意事项,须在有经验医师的指导下进行，根据病情
13、变化和毒副反应调整及处理。密切观察血象、肝肾功能和心电图变化，定期检查血象，一般每周检查12次，肝肾功能于每周期之前查1次，疗程结束时检查1次；心电图根据情况复查。年龄70岁以上或一般状况较差者或合并有其它系统疾病时候应酌情减量、减药使用或不用。有骨髓转移者应密切注意观察。既往化疗、放疗后骨髓抑制严重者用药应注意。全骨盆放疗后病人应注意血象，并根据情况掌握用药。严重贫血的病人应先纠正贫血。,化疗过程中的营养饮食问题,化疗期间的水分和热量的保证很重要化疗期间应适当让患者吃一些他愿意吃的东西，不管是一些营养成分高或者清淡的饮食，只要患者觉得想吃的东西，就应该鼓励患者进食，但一般少吃辛辣刺激以及酸性
14、食物，进食宜消化的食物。化疗间歇期或化疗后，应注意给予充足的营养。如果白细胞下降，更应注重营养补充，宜补充动物肝脏、骨髓、猪脚爪、瘦肉、鱼类、红枣、桂园、赤豆、鹌鹑、蘑菇、鹅血、鲨鱼、核桃、甲鱼等有抗癌和升白细胞的食品及中药等。病人出现食欲不振、消化不良、便秘等症状时，可给健脾胃之食物。,化疗过程中的心理问题,烦躁情绪：被诊断癌症的精神打击，病痛的折磨，对未来丧失信心，目睹别的病人治疗期间的各种化疗药物的副反应。忧虑心理：医院环境的不熟悉，对治疗计划不了解，担心化疗的毒副反应，担心治疗效果等。恐惧心理：特别是晚期病人，听说或看见化疗的不良反应，或者经历过严重的不良反应者。依赖心理：期望值过高，
15、对化疗产生盲目的依赖性，要求加大化疗药物的剂量，缩短治疗周期等。抗药心理：害怕化疗药物对身体影响大，自己难以适应化疗药物引起的痛苦，以及对化疗药物的疗效缺乏信心等。,肿瘤靶向治疗药物,肿瘤内科治疗的新亮点靶向治疗,二十世纪九十年代后期开始，以抗体和小分子靶向药物为代表的肿瘤靶向治疗得以迅速发展1997年 美罗华 低度恶性或滤泡性B细胞NHL2001年 伊马替尼 慢性粒细胞白血病。,肿瘤分子靶向治疗的概念,肿瘤分子靶向治疗的概念：通过阻断或抑制肿瘤细胞生长、增殖依赖的信号传导通路以治疗肿瘤的手段。它是建立在肿瘤分子生物学基础上，以肿瘤生长关键通路及其相关特异分子为靶点，利用靶分子特异制剂或药物阻
16、断肿瘤细胞的生长。,分子靶向治疗与传统放化疗,常用的肿瘤靶向药物,肿瘤靶向治疗药物常见不良反应,分子靶向治疗是指针对肿瘤细胞生长所需的某一信号传导通路分子或细胞分裂周期中某一调控因子作用的抗肿瘤治疗方法/药物。分子靶向治疗从作用机制，药代药动学，不良反应，以及使用特点等均与传统的化疗药物有较大的区别。常见不良反应：皮肤反应，乏力，腹泻，高血压，骨髓抑制。,吉非替尼,吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。适应症：非小细胞肺癌推荐使用：250mg po Qd主要不良反应：腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥。,吉非替尼,痤疮样皮疹痤疮样皮疹是吉非替
17、尼最常见的不良反应，主要分布于头面、颈部、后背和前胸部，一般无瘙痒感。发生率为4080，多在用药后1 周内出现，程度比较轻，为级，病人一般能耐受。患者如有不适或较为严重的皮疹，可用常规的抗过敏药物如氯苯那敏、阿司咪唑（息斯敏）、氯雷他定（开瑞坦）等加维生素C处理。,吉非替尼,腹泻腹泻是吉非替尼常见的不良反应，发生率约6.9-72.5%，但程度轻微，多为级，病人能耐受；对于个别、级的腹泻患者，可采取对症治疗的方法，只须短期停药，不必长期停药。常用处理方法：进低纤维、高蛋白食物和补充足够液体；避免进对胃肠道有刺激性食物；多休息；用止泻药物，严重者用洛哌丁胺（易蒙停）；需要时静脉补充液体和电解质。,
18、吉非替尼,皮肤干燥 间质性肺炎,索拉非尼,多吉美是一种新型多靶点抗肿瘤药物，它具有双重的抗肿瘤作用，一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长；另一方面通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。适应症：肾癌，原发性肝癌推荐剂量：0.4 po bid主要不良反应：高血压、手足综合征，乏力，腹泻，等,索拉非尼,皮肤反应：皮疹1.穿宽松的衣服以减少摩擦病灶，避免热水，避免直接日晒。2.可使用炉甘石洗剂，胶状燕麦乳液和氧化锌等止痒。3.可加用口服抗组胺药治疗。4.应用润肤霜保护病变皮肤。手足综合征1.穿软底鞋同时穿棉袜
19、防止足部受压，勿长时间站立。2.使用硫酸镁湿热敷或侵泡，尿素软膏或芦荟汁涂患处。,索拉非尼,腹泻：一般可通过食用少渣、低纤维、易消化饮食来缓解，不需要调整治疗药物的剂量。服药期间告诫患者避免食用辛辣食品和奶制品以免会加重腹泻。若腹泻次数多，可考虑使用口服止泻药，如盐酸洛哌丁胺，等。必要时加用粘膜保护剂，如思密达等。,索拉非尼,高血压：如果血压升高明显（血压160/100mmHg）或出现相应症状，需要降压治疗。1.应尽量避免应用抑制CYP3A4代谢通路的钙离子拮抗剂2.降压治疗最好选用血管紧张素转换酶抑制剂治疗。部分对血管紧张素转换酶抑制剂过敏或不能耐受的患者可应用血管紧张素受体阻滞剂治疗。3.
20、对使用降压药物后血压不能控制者，需请心内科医师指导治疗并考虑减量或停用索拉非尼治疗。骨髓抑制 多数为轻度，严重者按化疗后骨髓抑制处理。,化疗药物的常见毒副作用及处理,肿瘤化疗药物的作用特点,“不辨善恶”化疗药物在杀灭肿瘤的同时，对增生活跃的骨髓、胃肠道粘膜、生殖细胞、毛发和肝、肾等脏器均有不同程度的损伤。不同药物有特殊的损伤靶器官不良反应类型中除局部刺激性外其实与那种用药途径关系不大据美国的统计，因化疗副反应及并发症引起的死亡率为3%10%。,化疗不良反应的分类,几个与化疗反应相关的概念,剂量限制性毒性：化疗药物的剂量和疗效之间存在陡直的线性关系，即在一定范围内增加一倍的剂量可获得数倍的疗效。
21、但化疗药物大多数因为严重副作用 如：心脏毒性、肺脏毒性、肝肾毒性以及更多的骨髓抑制等副作用，而限制化疗药物的使用剂量。其中，某些主要的毒副作用成为限制继续增大化疗药物剂量的主要原因，这些毒副作用即为化疗药物的剂量限制性毒性常见毒性：大多数抗肿瘤化疗药物都有特殊毒性：某些药物所特有的毒性,最常见的不良反应,胃肠道反应骨髓抑制心、肺毒性肝、肾功能损害神经毒性泌尿生殖系统毒性皮肤粘膜损害局部刺激、静脉炎过敏及其它的不良反应,化疗毒副反应的评价,化疗毒副反应的评价通常按NCI CTC v3.0 标准评价（2003年）毒性反应分级如下：0级 无毒性反应1级 轻度毒性反应2级 中度毒性反应3级 重度毒性反
22、应4级 威胁生命的毒性反应5级 死亡一般出现34级不良反应的时候下一周期应考虑给予预防处理或剂量调整。,造血系统毒性反应,消化系统毒性反应,泌尿系统毒性反应,铂类药物、环玲酰胺或异环磷酰胺或抗血管生成靶向药物如贝伐单抗多见,发热（药物所致）,平阳霉素、博来霉素、吉西他滨等多见,变态反应,紫衫类、博来霉素、门冬酰胺酶、吉西他滨、单克隆抗体类靶向药物等常见,皮肤,靶向药物常见，如易瑞沙、特罗凯、多吉美、索坦、西妥昔单抗等,脱发,心血管系统,紫衫类、阿霉素类和抗血管生成靶向药物如贝伐单抗、索坦等,神经系统,临床上化疗用药的指针,教科书：血液学毒性为0级，非血液学毒性为I级，部分可为2级（脱发等）临床
23、试验：血液学毒性为I级，非血液学毒性为I级，部分可为2级（脱发等）临床实际：有主管医生根据自己的能力执行以上两个标准之一,肿瘤化疗常见不良反应处理,化疗恶心呕吐的处理,化疗药物,胃肠道嗜铬细胞,与5-HT3受体结合,5-羟色胺（5-HT）,呕吐信号通过迷走神经,呕吐中枢（孤束核、小细胞性网状结构、内脏躯体运动核）,破坏,恶心呕吐,恐惧、焦虑等情绪,血小板,摄取,胃肠道,延髓化学感受体激发区（CTZ）5-HT3受体,直接刺激,化疗引起恶心呕吐的机制,恶心呕吐的过程及类型,三期恶心(Nausea)干呕(Retching and Vomiting)呕吐后期(Post-Vomiting)类型急性呕吐(
24、Acute Vomiting)：化疗后24小时内，5-6小时为高峰迟发性呕吐(Delayed Vomiting)：化疗24小时后发生，48-72小时为高峰预期性呕吐(Anticipatory Vomiting)：尚未化疗，化疗前引起的条件反射,化疗药物致吐分级,化疗药物致吐分级,化疗药物致吐分级,化疗药物致吐分级,常用抗癌药致吐强度分级和持续时间,迟发性呕吐,化疗后24小时以后发生，往往持续24天，高峰期大约在4872小时，可能有2093%出现。最常出现迟发性呕吐的药物：DDP最明显，含有IFO、CTX的方案亦常见到。,预期性呕吐,以往经历过多个疗程的化疗，尤其有过严重呕吐及多由条件反射引起。
25、条件刺激：光线、味道、声音、护士的衣着颜色。可能有长期存在的现象(2年后仍可有50%病人持续),常用止吐药物分类及作用机理,5-HT3受体拮抗剂止吐机理,5-HT3受体拮抗剂高选择的与5-HT3受体相结合5-TH3受体拮抗剂不与5-HT1、5-HT2、多巴胺D1、D2型受体、毒覃硷受体及组织胺H1 受体均无结合,5-HT3受体拮抗剂,通用名 恩丹西酮 格拉司琼 托烷司琼 帕洛诺司琼,半衰期1.5-3h 5小时7-10小时30小时,除帕洛诺司琼可以用于迟发型呕吐外，其他用于急性呕吐的预防和治疗，合理运用情况先止吐效果并无差异,恶心呕吐的评价标准,恶心(病人的主观感觉)：VAS 4度测定无恶心 0
26、 1 2 3 4 严重恶心呕吐 0 24小时内无呕吐 1 24小时内1次呕吐 2 24小时内2-5次呕吐，需要输液5次呕吐，需要输液24h 4 生命威胁一次呕吐发作：24小时内1次呕吐或干呕，连续呕吐或干呕之间间隔时间小于1分钟应算作1次呕吐发作。,止吐治疗原则,分级评估、分时段管理、预防为主对轻、中度致吐药和分段放疗，单药使用已足够对重度致吐或全身放射治疗，需联合使用止吐药物联合用药时考虑不同作用方式的药物。选择止吐药物时应考虑病人的年龄及对此药物的接受能力止吐药物应在化、放疗前合适时间预防性使用5-HT3受体拮抗剂为基础，联合或不联合其他机制的止吐药物,呕吐处理,急性呕吐：-高致吐：5-H
27、T3受体拮抗剂+激素+多巴胺受体抑制剂（胃复安）/安定类+神经肽抑制剂（阿瑞匹坦），用药至化疗结束后48-72小时-中致吐：5-HT3受体拮抗剂+激素+多巴胺受体抑制剂（胃复安）/安定类+/-神经肽抑制剂（阿瑞匹坦），用药至化疗结束后48-72小时-低致吐：激素+多巴胺受体抑制剂（胃复安）/安定类，用药至化疗结束后48-72小时-微致吐：不进行预防呕吐治疗，24小时内恶心呕吐，按低致吐处理,呕吐处理,迟发型呕吐-无特效处理方法，普通的5-HT3受体拮抗剂一般无效，建议:多巴胺受体抑制剂（胃复安）+激素或+长效5-HT3受体拮抗剂（帕洛诺司琼）或神经肽受体抑制剂（阿瑞匹坦）-处理焦虑情绪,化疗相
28、关性腹泻,容易引起腹泻的常见药物,氟尿嘧啶（5-FU）伊立替康（CPT-11）羟基喜树碱（HCPT）希罗达（Xeloda）多西紫杉醇（Taxtere）针对EGFR的分子靶向药物（易瑞沙、爱必妥等）,抗肿瘤药物,粘膜完整性破坏,小肠吸收面积减少,肠绒毛受损或剥脱,肠粘膜萎缩、变短,糖类等食物肠内发酵,消化功能障碍,肠内渗透压增加,吸收障碍,细胞间质外液体渗透至肠腔,腹泻,肠痉挛,肠胀气,化疗引起腹泻的机制,发生率75%,NCI CTC V3.0的分级,1级：大便次数增加4次/日，排出物量轻度增加；2级：大便次数增加46次/日，排出物量中度增加，不影响日常生活；3级：大便次数增加7次/日，失禁，需
29、24h静脉补液，需住院治疗，排出物量重度增加，影响日常生活；4级：危及生命（如血液动力学衰竭）；5级：死亡。,止泻药物的分类,肠蠕动抑制剂：易蒙停、苯乙哌啶、阿片类，等；抗分泌制剂：生长抑素、脑啡肽抑制剂，等；黏膜保护剂：思密达、硫糖铝，等；微生态制剂：培菲康、整肠生，等；收敛止泻剂：药用碳、铋剂、鞣酸蛋白，等。,腹泻的预防,化疗前：停用所有抗便秘制剂（缓泻剂）；化疗后：避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；不推荐预防性应用抑制肠蠕动类止泻药物如易蒙停来预防腹泻。,腹泻的治疗评估,Uncomplicated CTID 无合并症的12级的腹泻Com
30、plicated CTID 34级腹泻 12级的腹泻合并下列情况:-中重度腹痛-恶心呕吐2级-PS评分下降-发热-白细胞下降-血便-脱水,腹泻的治疗无并发症的,-停止所有含乳糖、乙醇及高渗性食物-8-10大杯清水/日-少食多餐易消化吸收食物-嘱患者记录大便数量、伴随症状并随时报告-2级腹泻应停止抗肿瘤治疗直至症状消失-下一周期治疗酌情降低剂量,腹泻的治疗无并发症的,药物治疗：易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服抗生素；若48h后腹泻仍未停止，按有并发症的腹泻处理。,腹泻的治疗有并发症,停止化疗和诱发、加重因素住院，监
31、测、评估补液监测血常规、大便常规、电解质继续止泻治疗奥曲肽100150ug SC q8h 或2550ug/h CIV 若症状明显可加量至500ug q8h 可以使用抗生素如喹诺酮类、头孢类用药至腹泻停止24h,伊立替康（CPT-11）导致腹泻的机理,CPT-11通过两种机制引起腹泻：早发性腹泻，治疗后就发生，与胆碱机制有关；迟发严重腹泻，发生在治疗后数日，与血液中CPT-11的代谢物SN-38峰值浓度有关，和水分、电解质吸收不佳以及高度分泌粘蛋白有关，因此这种腹泻包括渗透、分泌和渗出三方面的机制。,乙酰胆碱综合症,以下症状统称急性乙酰胆碱综合症（由于CPT-11抑制了胆碱酯酶，使体内乙酰胆碱积
32、聚，从而出现的一系列症状）：早发性腹泻（24h内，多数较轻，且迅速消失）出汗流涎视力模糊腹痛流泪等,乙酰胆碱综合症的处理,应使用阿托品治疗（0.25mg-0.5mg皮下/肌肉注射），有禁忌证者除外；对哮喘的患者应小心谨慎；有急性严重乙酰胆碱综合征既往史的患者，下次给予伊立替康时，应预防性使用阿托品。,迟发性腹泻的特点,迟发性腹泻发生中位时间5-8天，一般只会持续几天，无蓄积性，而且在第一个疗程之后很少发生；仅有2%的患者由于迟发性腹泻而停止治疗；发生率与白细胞减少症的发生率相关。与代谢酶UGT1A1的基因型有关，突变型易导致腹泻,伊立替康所致迟发腹泻的治疗,饮食调节：减少蛋白、纤维素摄入，停止
33、脂食减少肠蠕动，增加水、电解质吸收-易蒙停，复方苯乙哌啶:减少肠上皮细胞分泌水分及电解质-奥曲肽-COX2抑制剂（抑制血栓烷A2，使其刺激肠上皮细胞分泌氯原子及水分的作用下降）-Acetorphan、Racecadotril(脑啡肽抑制剂)保证能量和水分摄入,迟发性腹泻处理的注意事项,以下情况患者需立即联络医护人员，接受进一步治疗：如腹泻伴有发热或呕吐若腹泻48小时内未缓解；若腹泻并伴有严重绞痛、血便或腹泻超过一天10次以上。其他注意事项：服用易蒙停中途不得更改剂量；不要连续服用易蒙停超过48小时；如果患者没有腹泻，不要擅自服用止泻药；早期干预事半功倍。,骨髓抑制的处理-粒细胞减少、血小板减少
34、症,造血细胞集落细胞刺激因子G-CSF、GM-CSF临床应用,G-CSF：粒细胞集落细胞刺激因子；GM-CSF：粒细胞-巨噬细胞集落细胞刺激因子对于初次化疗者不应常规预防给药。对大剂量和/或缩短间隔时间提高剂量强度的化疗，已知骨髓抑制严重的方案可预防使用。经历过化疗导致的中性粒细胞减少、发热。为了不减少化疗药物的剂量及延期化疗，可以在下周期使用化疗后预防性使用。治疗常规剂量化疗所致的中性粒细胞减少，尤其合并发热者可减少严重感染、败血症、休克、多脏器功能衰竭的并发症骨髓(外周血细胞)移植，移植后骨髓造血功能的恢复，移植前的动员。,G-CSF、GM-CSF的用法,推荐剂量：2.5-5g/kg/d
35、皮下或静脉注射用药时间：化疗前或结束后24-72小时开始应用，持续用至中性粒细胞最低点过后计数10 109为止。G-CSF、GM-CSF不能与化放疗同时应用（静脉的一定不能同时，但某些口服化疗药物必要时可以考虑）。,G-CSF、GM-CSF不良反应,骨痛 发生率15-39%，与剂量相关。发热、乏力、头痛、肌肉痛、皮疹、注射局部疼痛。罕见副作用：低血压、恶心、腹泻、水肿、过敏、毛细血管渗漏综合症、呼吸困难。,注意口腔、会阴及皮肤清洁卫生,保持室内空气新鲜，经常通风，室温、湿度适宜,避免去公共场所以减少感染机会，如果必须外出最好戴口罩,严格按医嘱服用升白血球药物，定期复查血常规,不宜食用生、冷及有
36、刺激性的食物,一般护理,当患者的WBC在4.02.0109/L 时,简易隔离,入住简易的层流床并更换床罩，消毒床单位,每日对房间进行紫外线消毒24次，每次30 min，室内用具用0.05肝炎灵消毒液擦洗一遍,进入房间接触患者前用肝炎灵消毒液泡手35min,宜食用洁净、易于消化的半流质或流质,层流室隔离,隔离房间洁净度为100级无菌层流房间，入住时需全身擦洗，换上消毒衣服，按层流要求进行隔离,常规应用抗菌素，最好两种或以上联合应用,对于疑有感染者进行血等分泌物培养,当WBC0.5109/L 或ANC*0.5109/L时,保护性隔离措施,皮肤护理,严格无菌操作技术，进入隔离房间前用消毒液洗手,注意
37、清洁腋窝、腹股沟、会阴部、臀部、乳房下方等容易出现皮肤损伤感染部位,大便后用1：5000高锰酸钾坐浴，以预防肛周感染,保留锁骨下或颈静脉插管时，插管处每周消毒换药3次并等换药处干燥后再盖上敷料,饭后用0.03%呋喃西林和3%碳酸氢钠交替漱口,用软毛牙刷刷牙，一旦出现口腔溃疡改用棉签沾生理盐水擦拭牙齿，并在溃疡处涂抹消炎膏每日35次,口腔护理,可指导患者进行咳嗽、深呼吸练习,严禁有感染性疾病的医护人员或家属进入隔离房间,上呼吸道护理,嘱咐患者多饮水，保持患者每日尿量在20003000ml，注意观察患者尿液颜色的变化,泌尿道护理,特殊护理,导致白细胞减少的抗肿瘤药物大多会同时引起血小板降低，以血小
38、板减少为剂量限制性毒性的药物主要有卡铂、健择、亚硝脲类等，丝裂霉素反复应用时常可至慢性血小板减少。,血小板减少主要是防止出血，应用造血生长因子和输注血小板某些细胞因子IL-3、IL-6、IL-11（巨合粒）、TPO（促血小板生成素）具有升高血小板的作用，其中 IL-11和TPO已进入临床应用，使化疗后血小板减少的时间显著缩短血小板低于4060109/L并有可能继续下降时，可考虑使用IL-11或 TPO；低于2040109/L并有出血倾向时除了IL-11和TPO还应输注血小板。,治疗原则,化疗导致的血小板减少症,穿柔软、棉质内衣裤，忌用刺激性强的肥皂洗澡；男性病人剃须最好使用电动剃须刀，避免皮肤
39、伤口；刷牙时用软质毛刷，避免牙龈出血；避免进食粗糙、坚硬的食物。注意查看皮肤有无瘀点、瘀斑，出现的部位、时间，有无消化道及 呼吸道出血的情况；能口服的药物尽量不要注射，如必须进行注射，常用棉球按压针眼直至 出血停止。特别是当血小板1.0109/L时，输液结束拔针后一定要压迫 血管24min。用石蜡油涂局部以防口、鼻粘膜干裂引起出血。,护理措施,预防措施,化疗相关性周围神经炎,最常见药物：奥沙利铂、紫衫类药物、阿霉素类、靶向药物（如多吉美）表现：以末梢神经炎为特征的周围性感觉神经病变，表现为肢体末端感觉障碍或/和感觉异常，伴或不伴有痛性痉挛（口周、上呼吸道、上消化道），通常遇冷会激发。目前认为紫
40、杉类药物引起的肌肉疼痛也是表现之一,化疗药物的神经毒性,奥沙利铂的急性神经毒性反应发生率85%95%与剂量有关,135mg/m2比85mg/m2更易引发神经毒性症状的出现与输液速度相关,如输液持续时间从2h增至6h可预防急性假性喉痉挛的发生,迟发性感觉神经毒性反应剂量累积到780850mg/m2，约10%-15%的患者逐渐出现迟发性感觉神经毒性症状。累积剂量相当于使用乐沙定130mg/m2达6个周期或85mg/m2达9个周期，剂量相关性。类似使用顺铂后出现的神经症状,即最初表现为肢体感觉麻木和感觉异常,随后可发生感觉障碍、感觉协调障碍或出现扣钮扣、书写等精细感觉、运动协调障碍。在结直肠癌患者用
41、药超过半年的患者中有约7%可以有永久性的中度以上周围神经不可逆性损伤,奥沙利铂神经毒性分级标准,奥沙利铂神经毒性的处理,预防：禁冷补充钙剂和镁剂可促进细胞钠通道关闭,减轻乐沙定的刺激效应，但无预防作用。维生素E、谷氨酰胺等可以减轻神经毒性,紫杉类引起的肌肉神经疼痛,目前认为也属于外周神经肌肉病变表现为典型的周围神经麻木感和周围性肌肉疼痛有累积性，一般维持数天，无预防方法治疗以非甾体类对症止痛为主，严重疼痛者可使用速效吗啡,手足综合征（HFS）,“手足综合症（HFS）”或称“掌跖痛性红斑（PPE）”,主要发生于肢端如手掌和足底。前驱症状包括手掌或足底的麻木或感觉异常，逐渐加重并伴随双侧对称的肿痛
42、、边界清晰的红斑，进一步加重则会出现水泡或脱皮，严重的还可能出现溃疡或继发性感染。最常见肿瘤药物：氟尿嘧啶类、阿霉素类HFS基本上是可逆的，早期处理很重要,HFS分级,根据加拿大国立癌研究所常用毒性分级标准将手足综合征分为：I度：麻木、感觉迟钝、无痛性肿胀和或红斑，不 影响日常生活II度：疼痛性肿胀和或红斑，影响日常生活III度：湿性脱屑、溃疡、水疱和或疼痛，影响日常生活,HFS处理,在治疗过程中应常规观察是否有手足综合征的症状应尽量减少对手足皮肤的刺激和摩擦，包括温度的变化、不合适的鞋或手套以及过度的运动和体力劳动等一旦出现手足综合征，减量或停药是目前惟一被证实有效的处理措施一些减轻疼痛、预
43、防感染的支持治疗同样十分重要，比如过度角化或脱皮的部位可以外用尿素软膏和5%水杨酸制剂,HFS的处理,预防性或治疗性使用维生素B6（30-60mg tid）和COX2（塞来西布和罗非昔布等）抑制剂能够减轻化疗所致的手足综合征局部或全身使用皮质激素也是治疗化疗所致手足综合征的有效药物，其作用机制在于能够减轻局部炎症反应，但是长期使用皮质激素会导致皮肤变薄，甚至加重症状并非一出现HFS即需调整药物剂量。如出现1级毒性反应，且患者以前未出现过3/4级毒性反应，可继续给药。相反，若患者以前曾出现过3/4级毒性反应或现在出现了2、3、4级毒性反应，则应通过延长给药间期1-2周，或减量以缓解症状。,抗肿瘤
44、药物心脏毒性的分型,常用蒽环类药物的推荐累积量,化疗性心脏毒性的处理,定期评估心脏基础疾病：内科疾病史、心电图、超声心动图控制心脏毒性药物的累及和累加，改换剂型如脂质体类预防性药物的使用：右丙亚胺（DEX），右丙亚胺与蒽环的剂量比为1020：1,化疗引起肝功能损伤的类型及机制,药物性肝功能损害主要表现为血清酶学和胆红素改变，如ALT、AKP、-GT等显著升高，而临床症状不甚明显。短期内出现的肝功能损害多为一过性，停药后可自行恢复。防治肝功能损害措施有：了解患者以往用药史、饮酒史以及有无肝功能不全情况，化疗前、后定时检查肝功能并与原发或转移性肝癌、病毒性肝炎等鉴别；化疗时注意饮食调节，多进清淡并
45、富含维生素、矿物质及高蛋白的饮食，避免高糖、高脂肪饮食以加重肝脏负担；保肝药物的应用,化疗药物肝损伤的防治,化疗药物的肾脏毒性,临床特点：急性肾毒性多发生于用药后712天，一个月左右恢复，少数不可逆。临床上多在复查肾功能时发现BUN、Cr升高，GFR下降。化疗前评估患者的肾功能，常用指标为：BUN、Cr、2-MG等；对有多年高血压、糖尿病的老年患者，慎用或减量使用肾毒性强的 化疗药；使用DDP等肾毒性强的药物时，首选分次低剂量，要求应用前、后6小时内尿量保持在150200ml/h，在后的23天内维持尿量100ml/h以上使用MTX前一天水化、碱化尿液（pH7.4）至化疗结束后3天,最 好同时监
46、测血药浓度；对于肿瘤负荷较大、化疗敏感的肿瘤进行大剂量化疗时，应同时 合用促进尿酸排泄的药物。一旦发现肾功能异常，建议使用利尿剂的同时合用肾血管扩张剂、抗氧化剂、碱性药物，保持尿液呈碱性且每日尿量应大于3000ml。,防治肾毒性的经验,化学性黏膜炎,口腔黏膜炎的症状包括 溃疡、疼痛、吞咽困难、发音障碍等，胃肠道黏膜炎常常表现为腹痛、腹胀或腹泻等症状常见化疗药物：氟尿嘧啶类、烷化剂类处理：黏膜炎通常出现在治疗开始后的7-10d，在没有合并细菌、病毒或真菌感染的情况下具有自限性、通常24周后可自行缓解。目前并没有十分有效的预防措施、口腔清洁以及避免食物的冷热刺激可能有助于预防黏膜炎建议病人保证维生素的摄入、避免感染，如出现溃疡可以使用地塞米松溃疡贴，个人经验可以使用GM-CSF配水含漱,不良反应处理原则,判断与药物的相关性分级管理风险管理早期处理预防作用心理辅助,
