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1、2022牙周炎与妊娠期糖尿病关系的研究进展（全文）摘要牙周炎是成人失牙的首要原因，严重影响口腔健康，是多种全身系统性疾病的高危因素。妊娠期糖尿病（gestationa1.diabetesme1.1.itus,GDM）是孕妇妊娠期首次发现或发生的血糖代谢异常，其发病率在全球范围内呈逐年上升趋势，不仅损害围产期母婴健康，其远期危害也不容忽视。现有研究已经证实牙周炎和糖尿病之间存在双向作用关系，但不同研究对牙周炎和GDM之间的关联结论不一。本文对两种疾病的临床相互作用进行综述，探讨了牙周炎与GDM相互影响的可能作用机制，并总结了妊娠期牙周治疗对控制GDM的积极作用,以期为疾病的预防诊治以及促进母婴健
2、康提供理论依据。牙周炎是发生在牙周支持组织的慢性感染性疾病，若缺乏有效治疗，将引起患者牙周附着丧失和不可逆的牙槽骨吸收，最终导致牙齿松动乃至脱落10基于2018年牙周炎分类新标准，欧洲一项大样本人群研究发现牙周炎患病率高达72.5%,其中mIV期牙周炎患病率为17.6%2,孕妇牙周炎的患病率远高于此3o牙周炎已成为公共卫生领域备受关注的重要疾病。牙周炎是包括糖尿病在内的多种全身系统性疾病的高危因素41.已有研究证实，2型糖尿病能增加机体发生牙周炎的风险，未经控制的重度牙周炎也会影响糖尿病患者的血糖水平5o妊娠期糖尿病（gestationa1.diabetesme1.1.itus,GDM）是指在
3、孕妇妊娠期首次发现或发生的血糖代谢异常60与2型糖尿病类似，GDM也是以胰岛素抵抗为主要病理特征的疾病，在过去20年间其发病率在全球范围内呈上升趋势，最高可达35%70GDM可对围产期母婴健康造成巨大影响，GDM孕妇更易出现先兆子痫等妊娠期并发症，新生儿低血糖和心功能不全等疾病的发病率也将显著上升8o不仅如此，GDM的远期影响也被多项研究证实，约50%的GDM患者在产后10-30年内会发生肥胖、心血管疾病和2型糖尿病9,其后代在青少年和成年早期更易罹患代谢性疾病90现有研究对牙周炎和2型糖尿病间的作用关系持肯定态度，但不同学者对牙周炎与GDM的关联结论尚不统一。由于牙周炎和2型糖尿病在人群中均
4、高发且对社会经济和人群健康有重要影响，本文拟对两种疾病的相互作用关系进行综述，以期为疾病的预防诊治和促进母婴健康提供理论依据。一、牙周炎与GDM相互作用关系的临床研究1.牙周炎影响GDM的临床研究：一项病例对照研究提示，牙周炎对GDM发病的影响和牙周局部炎症的严重程度呈正相关10o在不同文献报道中，牙周炎影响GDM发病的比值比（oddsratio,0R）在2.20-9.11间不等11,12o有研究者对相关观察性研究进行荟萃分析，发现校正后的OR值依然高达213z表明牙周炎是影响GDM发生的重要危险因素。Chaparro等14开展的前瞻性研究也得出相似结论，孕早期牙周相关指标,包括探诊出血（b1
5、.eedonprobingzBOP探诊深度（probingdepthzPD)和临床附着丧失(c1.inica1.attachment1.oss,CA1.),牙周指标较差的孕妇更易罹患GDM0另一项前瞻性研究同样发现约19.6%患牙周疾病的孕妇可在孕后期罹患GDM,危险比(hazardratio,HR)为4.121501.iU等16开展的前瞻性研究纳入妊娠14周患牙周炎的孕妇，发现未经治疗的牙周炎影响GDM发病的校正OR值为2.543o虽然危险程度在不同研究中存在差异，但上述前瞻性研究均进一步印证了横断面研究和病例对照研究的结论，指出妊娠早期的牙周炎可导致妊娠中晚期GDM的发病率上调。但是，也有
6、研究性论著和荟萃分析认为牙周疾病与GDM间并不存在伴随关系17,18o2.GDM影响牙周炎的临床研究：与健康孕妇相比，GDM患者的牙周状况通常更差13,14,19,200Ozaka等21的横断面研究结果提示，GDM患者的牙龈指数和BOP显著差于健康孕妇，菌斑指数和PD也显著升高22z23o一项病例对照研究发现,GDM患者的牙周炎患病率为44.8%,GDM影响牙周炎发病的校IEOR值高达20240Chokwiriyachit等11的研究也发现GDM影响牙周炎发病的校正OR值高达7.92o虽然研究人群和研究方法的差异使得最终结果存在差异，但上述研究均表明，GDM可能造成牙周炎高发。在GDM影响牙周
7、炎的临床研究中，同样有学者提出不同意见。Monteiro等25比较了GDM患者和对照组孕妇的牙周状况，发现无论是口内存留牙数，还是牙周临床指标，两组间差异均无统计学意义。Esteves1.ima等10和Cgparro等17的病例对照研究也得出相似结论。另一项在巴西开展的横断面研究发现，虽然GDM患者的牙周临床指标差于健康孕妇，其牙周炎发病率与对照相比差异并无统计学意义26o文献荟萃分析也认为，现有证据并不足以支持GDM对牙周炎的发生存在影响这一结论1803.对现有临床研究的分析:上述相关临床研究结果各异,可能的原因如下。横断面和病例对照研究较多，前瞻性研究较少，在一定程度上降低了结果的说服力:
8、多数文献样本量偏小,缺乏对所需样本量的科学评估19,25,27;现有研究缺乏在基线水平对高龄妊娠、低社会经济阶层、高体质量指数和肥胖等可能影响两种疾病发生的混杂因素进行控制19f21,27,28,在后期数据分析时未对其加以校正,因此在很大程度上降低了研究结果的说服力；不同研究对两种疾病的定义存在较大差异，文献荟萃分析也较难得到信度较高的结论。GDM的诊断通常基于口服葡萄糖耐量检测（ora1.g1.ucoseto1.erancetest,OGTT大部分研究认为2个指标异常方可诊断为GDM111.29o但也有部分研究采用葡萄糖激发试验代替OGTT甚至有研究基于患者提供的信息作为诊断GDM的依摘30
9、Jo为提高孕妇妊娠期控制血糖的意识，目前美国糖尿病协会的最新标准认为只要出现一项OGTT指标异常即可诊断为GDM310牙周炎的定义在不同研究中则更为多样。多数研究采用的牙周炎诊断标准为4颗牙齿存在1个PD4mm且CA1.3mm同时伴随BOP的位点14,15,25,其余研究在受累位点数上标准不一11,30,3202018年,美国和欧洲牙周病学会提出牙周病诊断和分类新共识33,首次明确牙周病的诊断标准为：2颗非相邻牙齿出现邻间CA1.;或2颗牙齿的颊（舌）面出现CA1.3mm且PD3mmo上述诊断共识的提出为后续相关研究的一致性提供了理论依据。二、牙周炎与GDM相互影响的可能作用机制1.牙周炎影响
10、GDM的可能作用机制：牙周炎性微环境来源的细菌、炎症因子和胞外囊泡携带的信息传递物质通过循环系统分布于全身，这些物质在胰岛素靶器官肝脏、脂肪和肌肉细胞内通过磷酸化胰岛素受体底物造成胰岛素抵抗，还可直接作用于胰岛细胞，造成胰岛素分泌不足。(1)细菌学说：由于结合上皮破坏使组织通透性升高，牙周炎患者在咀嚼、口腔治疗甚至刷牙过程中均可出现一过性菌血症34o牙周致病菌直接入血经血液传播至靶器官，影响包括GDM在内的多种妊娠并发症的发生35o已有研究证实，妊娠期妇女口腔内牙龈口卜琳单胞菌(Porphyromonasgingiva1.is,Pg)的检出率显著增加36o远隔传播的微量Pg可通过多种途径影响靶
11、器官的共生微生物菌群，从而对血糖代谢发挥直接调节作用37o在高危孕妇的绒毛膜组织和羊水中可检测到PgDNA的表达38,提示Pg可能在胎盘组织中广泛定植，从而造成局部或系统炎性反应，影响GDM发生36o除Pg外，中间普氏菌和齿垢密螺旋体也被认为在牙周炎影响孕妇血糖代谢中发挥重要作用36,39o上述龈下菌斑来源的细菌除具有破坏胰岛细胞和直接抑制胰岛素功能的作用外40,还可定植于肝脏，通过抑制胰岛素相关信号通路减少肝糖原合成，从而导致GDM发生410(2)炎症因子学说：牙周炎症可影响全身炎症因子的表达分布，通过调节局部炎症和免疫反应引发系统性疾病42JOGDM的发病机制和炎性微环境密切相关。与健康孕
12、妇相比，GDM患者血清炎症因子肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor-a,TNF-a白细胞介素-6(inter1.eukin-6,I1.-6而C反应蛋白(Creactiveprotein,CRP的表达水平显著上调43JO既往研究认为这些炎症因子来源于胎盘和脂肪，近年越来越多的学者认为其很可能来源于炎性牙周组织36o牙周治疗可显著下调妊娠期妇女龈沟液和血浆中CRP和I1.-6的表达440引发机体胰岛素抵抗的炎症因子可能作用于磷酸化胰岛素受体底物-1,间接下调胰岛素活性45o同时，TNF-和I1.-6还可以竞争性结合胰岛素受体。此外，牙周来源的TNF-a、I1.-1.J1.-6J1.
13、-8和CRP在进入循环系统后可直接破坏胰岛细胞的功能，造成胰岛素分泌不足从而引发GDM460胰岛B细胞的破坏还可进一步引起机体炎症因子I1.TB和TNF-C(表达失衡47,形成正反馈加重糖代谢异常。但也有研究发现与对照组相比,GDM患者血清中的TNF-C(表达并无异常48,甚至低于未患病的孕妇21o因此，牙周来源的炎症因子在GDM患者中的表达水平和作用机制尚需进一步研究。(3)胞外囊泡学说:胞外囊泡是细胞释放的纳米级双层脂质结构颗粒49,可被靶细胞捕获进行细胞间的信息传递。胞外囊泡在调节机体血糖稳态中发挥重要作用50,约40%的GDM患者循环系统中胞外囊泡发生改变51o在炎性牙周组织和胰岛素靶
14、器官之间，胞外囊泡同样发挥了中介作用521患牙周炎的孕妇龈沟液中胞外囊泡的浓度显著上升53,且其与BOP、PD和CA1.等牙周临床指标呈显著正相关。患牙周炎的孕早期孕妇龈沟液中胞外囊泡浓度与GDM的发生同样具有显著相关性250因此，牙周炎引发GDM的可能机制之一是牙周炎性微环境来源的胞外囊泡系统通过促炎反应介导GDM发生。外周循环中TNF-O(的表达水平与孕妇是否发生胰岛素抵抗密切相关，胞外囊泡不仅可以促进内皮细胞释放TNF-,还可以远隔转运牙周局部浓度升高的TNF-a54JO除转运促炎因子外胞外囊泡特殊的结构还能保护其内部的微RNAS不被外源性RNA酶降解从而实现远程转运52o炎性牙周组织来
15、源的特异性微RNAs被胞外囊泡转运至胰岛素靶器官后可与编码葡萄糖转运因子的信使RNA3UTR区结合，从而影响其稳定性和后续蛋白翻译531.(4)其他生物因子:基质金属蛋白酶(matrixmeta1.1.oproteinase,MMP)与牙周感染的活跃程度密切相关55oChaparro等17研究发现,妊娠11-14周孕妇龈沟液中MMP-8/9的浓度与牙周炎症相关，与健康孕妇相比，其在GDM患者中上升更为显著。龈沟液中MMP-8表达上调与GDM发生有显著相关性RR=1.19P=0.0451另有学者对妊娠2428周的孕妇开展类似研究，得到相同的结论560相关机制研究表明，牙周炎性微环境中的MMP-8
16、可经血行传播至胰岛素靶器官,发挥蛋白水解作用，通过直接破坏胰岛素受体造成机体胰岛素抵抗，而MMP-8抑制剂可拮抗MMP-8的水解作用57o胎盘生长因子(p1.acenta1.-1.ikegrowthfactor,PIGF)是引发机体胰岛素抵抗的危险因素581.对过表达PIGF的转基因小鼠注射胰岛素可显著减缓其血糖降低590PIGF能调节缺氧环境中的血管生成从而促进机体适应性改变，并已被证实其与牙周炎症的组织受损程度密切相关，妊娠中期被诊断为GDM的孕妇在孕早期龈沟液中PIGF表达显著升高14o牙周PIGF能提示后期罹患GDM的危险度,感受性曲线分析提示这一指标具有78.6%的敏感性和75%的特
17、异性1412.GDM影响牙周炎的可能作用机制：GDM对牙周炎的影响主要包括两方面：妊娠状态下表达上调的性激素和高血糖状态。两者作用于牙周组织使牙周致病菌检出率升高、中性粒细胞功能受损，导致局部微环境中炎症因子上调。同时，牙周微血管功能出现改建，使组织对炎症因子的作用更易感，最终致牙周炎发生。孕妇体内雌激素和孕激素的变化可使牙周组织发生改建60o两种性激素可增加血管通透性并促进毛细血管增生，炎性细胞或免疫细胞分泌的I1.-6在局部沉积61,可使牙周组织对炎症更易感620高浓度性激素还可促进中间普氏菌和普雷沃菌的生长63o加之妊娠期间生活习惯的改变，孕妇往往忽视口腔卫生，造成口腔菌群失调64o牙周
18、炎是糖尿病的第六大并发症5,妊娠可进一步扩大高糖对牙周炎症的影响。一方面，高糖能为牙周厌氧致病菌提供更多养分65;另一方面，GDM患者牙龈中的小血管基底膜增厚减少了局部血流，进一步促进厌氧菌生长360Gogeneni等36研究表明，GDM患者唾液中Pg和齿垢密螺旋体的DNA检出率显著升高，炎症状态还可进一步提高龈沟产线菌的DNA检出率。此外，在高浓度性激素参与下,高糖可经由核因子KB级联通路激活牙周组织To1.1.样受体2、4和966o被激活的To1.1.样受体可进一步识别牙周细菌及其DNA,加重促炎因子的破坏作用。高糖状态还可损害牙周中性粒细胞功能，使巨噬细胞和单核细胞更活跃，上调促炎因子的
19、表达水平670GDM患者体内的糖基化终末产物可通过引发宿主局部免疫反应、增加内皮细胞通透性和促进炎症因子在局部积聚加重牙周炎症680GDM对微血管结构和功能的损伤也是牙周病重要的致病机制之一。血糖代谢不良可能导致口腔黏膜微循环损伤，表现为毛细血管密度增加，使局部组织对炎症更易感69JOYiImaZ和A1.tas27在一项横断面研究中也证实,GDM患者的口腔毛细血管密度较对照组显著增加，但迂曲度评分更低。这一发现间接被Dong70的研究结果支持，该研究观察到GDM患者唾液和循环系统中的血管内皮生长因子表达上调，这一因子已被证实与高糖状态血管生成及牙周组织损伤密切相关。在探讨GDM对牙周炎的影响时
20、，研究者需意识到妊娠和高糖只是已经存在的牙周炎症的调节因素71o妊娠虽可诱发牙龈炎，但即使合并血糖升高,妊娠周期也不足以使牙龈炎发展为牙周炎造成牙周组织破坏71o由于不存在附着丧失，妊娠后牙龈炎症所致的假性牙周袋加深等临床症状可逐渐缓解711.因此，GDM对牙周炎影响的更大意义可能在于加重已经存在的牙周炎症，其是否可诱发牙周炎尚需更多研究验证。三、妊娠期牙周治疗对控制GDM的临床意义对孕妇而言，最常规和重要的牙周治疗是口腔卫生宣教以防止菌斑和结石沉积72o针对妊娠期患者的非手术牙周治疗是通过手动或超声器械去除菌斑和结石731.通常不对孕妇开展牙周手术治疗。对合并妊娠的重度或进展期牙周炎患者可考
21、虑局部或全身应用抗生素，尤其是针对非手术治疗后口腔卫生维护良好但症状持续存在的患者。考虑到妊娠因素，应选择对胎儿危害最小的药物。临床通常应用内酰胺类药物及硝基咪嘤类药物，其中硝基咪嘤类药物在厌氧菌感染时药物作用明显74JO除这两类药物在妊娠期间可慎重使用外，嗟诺酮类药物和四环素类药物由于存在致畸作用,孕期通常禁止使用740此外，针对GDM患者,有些药物在降血糖的同时还能降低局部炎性反应，如人胰高血糖素样肽类似物利拉鲁肽75o利拉鲁肽可促进胰岛素分泌、抑制餐后胰高血糖素分泌、抑制食欲；同时在抑制炎症反应的基础上提高脂多糖增殖、迁移和成骨分化后的人牙周膜细胞生成75o大量临床研究证实，牙周治疗对控
22、制妊娠并发症具有积极的临床意义。对合并牙周炎的GDM患者，若缺乏有效的牙周治疗，血糖控制疗效也会受到影响13o牙周治疗已被证实能降低GDM患者血液中CRP.I1.-6和TNF-的表达76,通过控制局部牙周感染可改善机体微环境，从而调控GDM患者的血糖代谢。一篇包含9项观察性研究和3项干预性研究的系统综述也认为，牙周治疗可显著降低包括GDM在内的妊娠并发症的发生率77O虽然有荟萃分析并未得到类似结论，但该论文作者指出，不能因纳入文献方法学上的巨大差异可能导致的阴性结果，就否认妊娠期牙周治疗的积极意义78o在开展孕期牙周治疗时，局部麻醉药、抗生素和止痛药可能影响胎儿健康。同时，治疗操作引起的菌血症
23、也可能导致宫内感染79o因此，大多数学者建议妊娠期口腔治疗应尽可能避开胎儿器官形成的妊娠早期和较易出现早产的妊娠晚期。但一些产科学者认为上述建议过于谨慎80O中华口腔医学会牙周病学专业委员会2017年提出的一项专家共识指出，妊娠早/晚期不是牙周非手术治疗的禁忌证7201.iU等16一项前瞻性临床研究在妊娠早期确诊牙周炎后即开展贯穿整个妊娠周期的牙周非手术治疗，结果提示牙周非手术治疗能降低孕妇怀孕后期罹患GDM的风险(OR从2.543降至1.566四、前景和展望基于GDM的近远期危害，制订有效的围产期血糖控制措施至关重要。目前，诊断GDM通常依据OGTT结果。虽然这一检测手段成熟可靠，但妊娠中后
24、期并非逆转或限制GDM对妊娠结局可能危害的最佳时机。因此,在妊娠早期对GDM进行预测更为重要。但目前尚缺乏针对高危人群的有效识别手段和检测靶点。牙周炎可防可治，围产期牙周维护无疑是最简单和高效的降低GDM发病率的手段。除可通过检测口腔中关键的牙周致病菌如Pg或中间普氏菌作为早期预测GDM发生的重要策略外，唾液和龈沟液中MMP-8和PIGF的浓度检测也不失为一种经济便利、敏感性和特异性强的手段14o目前,对这些指标的免疫检测已实现椅旁即时作业81o此外，GDM对牙周的影响在妊娠早期即可表现出口腔黏膜微循环损伤82。临床使用可视化毛细血管镜也使得快速完成该检测成为可能。早至妊娠6周出现的龈沟液或唾液胞外囊泡改变即可对后期GDM的发生具有提示效应830目前相关科研人员也已实现采用商品化试剂盒对胞外囊泡进行检测25Jo对于两种疾病的关联及可能的作用机制尚需更多基于统一诊断标准的大样本前瞻性临床研究加以验证。此外，除1.iU等16的研究外，在观察两种疾病关联的研究中尚缺乏治疗干预，后期也需要更多研究加以论证。由于两种疾病在人群中均高发且对社会经济和人群健康有重要影响，口腔医师应与妇产科医师通力合作，共同促进孕产妇围产期口腔和机体健康，减少妊娠并发症和不良妊娠结局，为进一步实现优生优育、提升人口质量做出贡献。
