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1、2023国际单侧原发性醛固酮增多症病理诊断共识解读（全文）摘要单侧原发性醛固酮增多症（原醛症）是原醛症的常见类型，可通过患侧肾上腺切除手术进行治疗。术后病理评估是单侧原醛症诊断的重要环节，并有助于指导其后续治疗及随访。组织形态学评估是单侧原醛症病理诊断的基础，而近年来兴起的醛固酮合酶免疫组化染色则极大地提升了单侧原醛症的病理诊断水平。然而，目前单侧原醛症的病理诊断也存在着命名体系和诊断标准不统一等不足。因此，以TraCyAnrlWiIliamS为首的多中心专家团队制定了国际单侧原醛症病理诊断共识，并于2021年发表于JdinEndocrinolMetab就、。本文将对该共识所涉及的要点进行解读
2、，以期帮助临床科研工作者更全面地理解此共识，为单侧原醛症的临床诊疗提供参考。原发性醛固酮增多症（原醛症）是指肾上腺皮质病变导致自主/过度的醛固酮分泌，促进肾脏潴水潴钠，血容量扩张，导致的以高血压伴/不伴低血钾、肾素-血管紧张素系统受抑制为表现的临床综合征。现有流行病学数据表明，原醛症实际上是一种”被忽略的常见病1其在高血压人群中的患病率高达5%10%nz0并且，原醛症患者的心、脑和肾脏等靶器官的损伤较原发性高血压患者也显著增加【3川。因此，原醛症不仅患病率高，且危害严重，故而越来越多的专家学者认为原醛症的诊治是重要的公共卫生问题。根据病因不同，原醛症可分为双侧原醛症和单侧原醛症，临床上常通过双
3、侧肾上腺静脉取血术(adrenalvenoussampling；AVS)进行明确。单侧原醛症理论上可通过患侧肾上腺全切治愈，故又被称为“可通过手术治愈的原醛症由于单侧原醛症的病因复杂，术后需常规进行病理形态学评估。醛固酮合酶(cytochromeP450family11,subfamilyB,member2,CYP11B2)是醛固酮合成的限速酶，其表达增高是原醛症的核心病理生理特征。因此，部分科研工作者将CYP11B2的免疫组化染色用于单侧原醛症术后组织的病理诊断。CYP11B2免疫组化染色可以准确地定位肾上腺组织中醛固酮分泌的部位，从而找出分泌醛固酮的责任病灶，进而极大地提升了单侧原醛症的病
4、理诊断水平7,8，叫CYP11B2免疫组化染色的广泛应用也让临床科研工作者认识到了单侧原醛症病理特征的多样性：除了典型的醛固酮瘤以外，部分表现为增生性病变的单侧原醛症患者的术后组织可见CYP11B2阳性的结节、微结节或弥漫性肾上腺皮质增生【1。，”】；此外，部分患者肾上腺组织的包膜下可发现多发的CYP11B2阳性的微小结节，既往部分文献称之为分泌醛固酮的细胞团簇(aldosterone-producingcellclusters,APCC)12由于单侧原醛症术后组织的病理形态多样，而不同的原醛症诊治中心采用的命名体系和诊断标准不统一，极大地限制了不同中心的结果互认及学术交流。因此，以TraCy
5、AnnWilliamS为首的多中心专家团队制定了国际单侧原醛症病理共识(histopathologyofunilateralprimaryaldosteronism,HISTALDO共识,下文简称共识”）f并于2021年1月发表于临床内分泌代谢杂志13,以期规范单侧原醛症的病理诊断11叫本文就“共识”所涉及的要点进行解读，并着重阐述其对单侧原醛症临床诊疗的指导价值，以帮助临床科研工作者更全面地理解此共识，为单侧原醛症的临床诊疗提供参考。一、“共识”的制定过程来自欧洲、北美、澳大利亚等地的近20名原醛症领域的专家分为3组（专家组A,专家组B及核心组），共同参与了“共识”的制定。首先，专家组A基于
6、HE染色对37例单侧原醛症患者（经AVS明确）的术后肾上腺组织进行评估，明确上述组织属于典型病理类型（即醛固酮瘤或结节）或非典型病理类型（醛固酮瘤或结节以外的病理类型）；然后，专家组A基于HE染色联合CYP11B2免疫组化染色,再次评估上述肾上腺组织的病理类型；评估完成后，核心组对专家组A两轮评估的结果的一致性进行比较，并找出需要统一命名及诊断标准的CYP11B2阳性病变。紧接着，核心组通过调查问卷的形式请专家组A给出评估过程中涉及的不同CYP11B2阳性病变的合适定义及诊断标准。随后,专家组A和核心组通过线下会议，讨论确定不同CYP11B2阳性病变的命名及诊断标准，并初步形成”共识）最后，专
7、家组B对“共识”的病理诊断效能进行验证。基于HE染色评估，专家组A对于16例（43.2%）肾上腺组织的病理诊断未达成一致；结合CYP11B2组化染色，专家组A诊断未达成一致的肾上腺组织数量降为12例(32.4%);并且，基于CYP11B2免疫组化染色，5例肾上腺组织的最终病理诊断被专家组一致修正。通过两轮问卷调查和线下会议，专家组A和核心组讨论确定不同CYP11B2阳性病变的命名及诊断标准，形成了“共识”(表1及图1)。最后，专家组B对“共识”进行了验证：采用“共识”后,专家组B对之前专家组A未达成一致诊断的11例(11/12,91.7%)肾上腺组织的病理诊断达成一致。注：CVPn82：HM：
8、HEaft:瓠9W术后ItEtSfiXZ化石3R,6CVPB2(G2m();B.2Em0GOm():C,2E(S和8/由:D.SOOm(SMOX)OlIm(B)图1单侧原醛症不同病理类型的代表性组织学染色1M际华MIfi标病理诊斯共识规范的病遵类型及诊惭标港MXB*4点芟E4W09te*,0-OnoducrgMrCrU,小1.ftems10EaFMI谢XH%3总祟SS2nmrfi.ZtW215AniB2fcJBttSIMHt节aiostmCrodUCAPN1.XfteTJ5io.”即J见.内金明Z或匕下中0二WH2M0节峥2界招内。.CYPltBJK311WMD,迫节可-S曲a5SXl-m*1
9、0nm2.HEfte3M555见用XmdogterOneDroducrgflxxMrAPMPrOdUDngCeIdtr.APCC)(UrW)1.H*WSBT.a10mm2jft31Ca管无*卬*正常上X=免行3H3Mm尊5辑M超.CYP1182*2呈WIJmaNSnorvp4asur1OMTNPM吁务ZGJlEAPMMnWHnmufcp)ead6tror0crodudnMfOnOA3.MAPM5lf(rrorodUifhpEKWwttH(fl,wfcprtonodutas,MH)WMAPHCTfT1e?HT.射”封APM2Q%质HIWEMCYPa2fWtlBiteC照但Iidostenre-P
10、roducrgCtffusthVP*pftfcAPOhFtoOH)1网i*e可期U*:除图统邮.爵甯MBg2*q*a皿sVWEYP11B292J.muwsm.Mtoe:屈soa眼ftWUWO1llB2WiS二、病理类型及诊断标准1 .醛固酮瘤(aldosterone-producingadenoma,APA):APA是直径10mm的肿瘤,由透明细胞或致密的嗜酸性细胞组成,或同时含有上述两种细胞类型14。APA和肾上腺无功能皮质腺瘤的病理形态相似，单纯通过HE染色无法对二者进行区分，而CYP11B2免疫组化染色阳性是APA区别于无功能皮质腺瘤的核心病理特征8。“共识“认为“球状带样细胞”或“束状
11、带样细胞”等术语15并不能准确地描述醛固酮瘤的细胞形态，而应采用“致密的嗜酸性细胞”或“透明细胞”；此外共识”认为APA瘤体横切面的颜色以及肿瘤细胞是否存在螺内酯小体口6不应作为其病理诊断的标准。2 .醛固酮结节(aldosterone-producingnodulezAPN):APN是一种直径10mm的CYPllB2阳性病变。APN的细胞组成与APA类似，即可由透明细胞、致密的嗜酸性细胞或两者混合组成。HE染色下APN和APA的形态相似,但APN的直径较小(10mm),有助于其区别于APAoAPN与APA的另一个重要区别在于是否存在CYP11B2表达的极性：即APN的CYP11B2表达强度从
12、病变的外部至内部逐渐降低，而大多数APA中的CYP11B2均匀表达或呈异质性表达。3 .多发性醛固酮结节(multiplealdosterone-producingnoduleszMAPN):MAPN是散在的、多发性的APN存在于同一肾上腺组织。既往部分研究曾采用“结节性增生”这一术语描述MAPN17共识”认为MAPN能更为准确地描述此类病变的组织病理学特征。4 .醛固酮微结节(aldoSterOne-PrOdUCingmicronodulezAPM):APM是一种位于肾上腺包膜下、皮质球状带外缘的CYP11B2阳性病变，其最大直径10mmo通过HE染色，无法区分APM和其周围的球状带组织的边
13、界；而与此不同，在HE染色下APN的边界是可见的，此为APM与APN的核心鉴别点。并且，APN可以存在于肾上腺皮质的不同区域，并不像APM一样局限于肾上腺包膜下、皮质球状带外缘。与APN相类似，APM也常常表现出CYP11B2表达的极性，即从病变的外部到内部的CYP11B2表达呈梯次降低。既往诸多研究曾使用到分泌醛固酮的细胞簇”(aldosterone-ProdUeingcellcluster,APCC)这一术语12/8,目前尚无证据表明APM和APCC所描述的是两种不同的病理类型。然而共识”认为“细胞簇”(CeIlCIUSter)是一个不明确的术语，并未描述该病变的组织学特征，因此推荐使用A
14、PM来替代APCCo5 .多发性醛固酮微结节(multiplealdosterone-producingmicronodulesxMAPM):MAPM是散在的、多发性的APM存在于同一肾上腺组织。既往部分研究曾采用“微结节性增生口9、”多发性微结节20等术语来描述MAPM,而“共识”认为采用MAPM能更准确地描述此类病变的组织学特征。6 .分泌醛固酮的弥漫性增生(aldosterone-producingdiffusehyperplasia,APDH):APDH是一种连续的、呈条带状的肾上腺皮质球状带增生(增生的球状带中超过50%的细胞CYP11B2表达阳性)，既往部分研究曾采用“弥漫性增生”
15、这一术语对其进行定义10。APDH和MAPM均是位于肾上腺皮质球状带的CYP11B2阳性病变，但二者的球状带细胞中CYPIIB2阳性的比例显著不同在APDH中球状带细胞中CYPIIB2阳性的比例超过50%;而MAPM中，仅APM所在区域为CYP11B2阳性，绝大部分球状带区域的CYP11B2表达为阴性。三、规范化样本处理的重要性考虑到单侧原醛症病理类型的多样性和复杂性，良好的样本前处理对于获得可靠的病理诊断尤为重要21。除了常规的肾上腺组织的样本处理流程，笔者建议对单侧原醛症的术后肾上腺组织进行连续横切(35mm),并对横切后得到的不同肾上腺组织层面均进行包埋切片染色，以实现多部位、多层面的病
16、理检查。其理由如下：(1)少部分单侧原醛症的术后肾上腺组织无肉眼可见的结节/肿瘤性病变，单纯通过肉眼无法明确病变取材部位。对于此类病例，进行肾上腺组织连续横切，包埋切片后进行CYP11B2免疫组化染色,可有效地检出病变。由于此类病变多为APM.APDH或直径较小的APN,较薄的切面厚度更有助于找出病变。结合临床操作的可行性，笔者推荐的肾上腺切面厚度为35mmo（2）另一方面，虽然部分肾上腺组织可通过肉眼找到结节/肿瘤性病变，然而，除了肉眼可见的结节/肿瘤之外，此类病例的肾上腺组织可能同时存在多发的肉眼不可见的结节（直径较小的APN）,或APMxAPDH等病变22;并且,在极少数情况下，肉眼可见
17、的结节/肿瘤可能是无功能性病变，分泌醛固酮的责任病灶无法通过肉眼识别23。因此,对于肉眼可见结节/肿瘤的肾上腺组织，连续横切后进行CYP11B2免疫组化染色有助于更加全面地对其进行病理评估，并避免误诊。当然，通过肾上腺连续横切对肾上腺组织的所有层面进行病检，将极大地增加病理医师的工作量。笔者经验性地认为若临床高度怀疑病变为APA（即患者生化显著异常，满足高血浆醛固酮、低肾素、低血钾、AVS提示高优势侧指数，且术后肉眼可见单发腺瘤，直径1Cm）时24,可不行肾上腺连续横切，只检测肿瘤层面。对于肉眼可见腺瘤，但生化改变较轻微（确诊试验后血浆醛固酮及优势侧指数仅略高于诊断切点,且不合并低血钾）的病例
18、尤其当患者同时合并肿瘤直径较大，发病年龄较大时，应高度怀疑肉眼可见的肿瘤是无功能瘤可能25,应对肾上腺组织进行连续横切后逐层检测，以避免误诊。此外,由于APA和APN的一个重要鉴别点是结节直径是否10mm,病理科医师需重视肉眼可见结节的前处理。病理科医师应在结节的最大横径处横切取材进行病检，以获得该结节准确的直径数据，进而明确APA或APN的病理诊断。四、CYPllB2免疫组化染色的重要性随着Gomez-SanchezCE所在团队发明了CYP11B2的单克隆抗体,原醛症的病理诊断进入了功能病理学的新时代26。诸多原醛症科研团队均证实CYP11B2免疫组化染色是寻找单侧原醛症术后肾上腺组织中分泌
19、醛固酮病变部位的有力工具8,27,28。然而，在临床实践中，CYP11B2免疫组化染色罕有应用于单侧原醛症的病理诊断。在”共识”的制定过程中,专家组比较了CYP11B2染色联合HE染色相对于传统的病理学手段(即单纯依靠HE染色)对于单侧原醛症病理诊断的价值，发现：相较于单纯通过HE染色进行评估，专家组联合CYP11B2组化染色进行病理评估可使诊断未达成一致的肾上腺组织例数从16例(43.2%)降低为12例(32.4%);并且通过CYP11B2染色,专家组一致修正了5例肾上腺组织的最终病理诊断。因此，CYP11B2染色联合HE染色相较于单纯的HE染色评估具有较明确的诊断优势。具体体现在：对于典型
20、病理类型(APA和APN),CYP11B2染色可明确该结节/肿瘤是否为分泌醛固酮的责任病灶，从而避免在少数情况下将无功能皮质腺瘤误认为致病病变；(2)部分非典型病理类型(APM、MAPM),无法通过HE染色与正常肾上腺组织进行区分，而通过CYP11B2染色可准确地找出病变部位，进而做出病理诊断。五、病理诊断指导临床预后判断“共识”还探讨了病理分型为典型病理类型(即APA和APN)和非典型病理类型(即APMxMAPM和APDH)的单侧原醛症患者的手术疗效差异,结果显示：根据原醛症手术疗效(PrimaryAldosteronismSurgicalOutcome,PASe)标准29,典型病理类型组的
21、22例患者中，18例(81.8%)术后获得完全生化缓解，3例(13.6%)获得部分生化缓解，1例(4.5%)未获得生化缓解；而非典型病理类型组的12例患者中，仅4例(33.3%)术后获得完全生化缓解，3例(25%)获得部分生化缓解，高达5例(41.7%)未获得生化缓解。两组比较显示：非典型病理类型组术后获得完全生化缓解的患者比例显著低于典型病理类型组(33.3%对81.8%zP=0.008)因此,术后病理诊断为非典型病理类型的单侧原醛症患者的手术疗效较差，术后有较大可能持续存在高醛固酮血症、低钾血症和高血压。尽管该研究的样本量较小，非典型病理类型的单侧原醛症患者的术后疗效是否较差仍需进一步探讨，但临床医师仍需高度重视此类患者的术后随访，并在必要时开展降压、醛固酮受体拮抗和补钾治疗。六、总结总之，国际单侧原醛症病理共识的制定极大地推动了原醛症病理诊断的进步，规范了单侧原醛症不同病理类型的命名与诊断标准，有利于不同原醛症诊治中心的病理结果互认，以及学术成果的推广。在临床实践中，病理医师应重视原醛症病理组织的前处理，以获得可靠的病理诊断结果；各临床医学中心应广泛开展CYP11B2免疫组化染色,以提高单侧原醛症的病理诊断水平；对于病理诊断考虑为非典型病理类型的患者，临床医师应该积极随访，对于生化未缓解的患者及时进行后续治疗。
