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1、最新：复发性流产的诊治（全文）随着目前环境因素、饮食结构、生活习惯等各方面的影响，复发性流产的患者日趋增多，尽管复发性流产只影响了约1%5%的育龄夫妇，但却严重影响了患者的生活幸福和家庭和谐。海南医学院附属医院产科对于复发性流产有近10年的经验，针对不同病因在患者孕前、孕期，流产后采取综合治疗，守护着即将孕育和孕育中的新生命。2015年飘然而过，但在我们海南医学院附属医院产科每一个产科医生的内心深处，对这一年发生的各种高危妊娠急危重症患者的每一次抢救情景，却历历在目。这一年里，我们团队以全省孕产妇急危重症抢救为特色，接待了形形色色产科重症患者，如羊水栓塞、凶险型前置胎盘、胎盘早剥、子宫瘢痕妊娠
2、大出血、产后出血等等，而每一次抢救都在与死神竞争,希望每一位患者能平安无事。要问我们的产科医生累不累,当然累r可是，因为我们懂得，所以选择，所以无悔r我们产科除了解决全省高危急危重症产科患者以外，还有一个最大的特色，在于复发性流产的诊治。随着目前环境因素、饮食结构、生活习惯等各方面的影响，复发性流产的患者日趋增多，尽管复发性流产只影响了约1%5%的育龄夫妇，但却严重影响了患者的生活幸福和家庭和谐。海南医学院附属医院产科对于复发性流产有近io年的经验，针对不同病因在患者孕前、孕期,流产后采取综合治疗，守护着即将孕育和孕育中的新生命。现已知的高危因素包括遗传异常、解剖结构异常、内分泌失调、免疫因素
3、、血栓形成倾向和感染性疾病、环境因素及50%以上不明原因。针对这些不同病因引起的复发性流产患者，我们仔细加以研究，进行个体化、精准化的医疗整体方案的制定，让很多家庭终获至宝。针对不同的病因，我们的治疗方案阐述如下，当然，这些只是诊治经验中的部分经验，有些个体化的治疗有时是无法用言语来描述的。1.染色体异常:有数量及结构上的异常，数量上的可分为非整倍体及多倍体，结构上的有缺失、易位、倒置及重叠等，其中易位及倒置中最为常见。约4%的复发性流产夫妇中可发现染色体核型的改变，包括平衡易位、罗伯逊易位、生殖体的嵌合体和倒位。该类因素占早期流产的50-70%,如本次胚胎停育患者，清宫时胚胎组织需行绒毛染色
4、体数目及结构上的检查,排除染色体异常病因。两次及以上患者，夫妇双方均需孕前行外周血染色体检查，以指导再次妊娠是否需行产前诊断。诸如此类的患者，我们临床上已接待每年20余位夫妇，均结合辅助生殖技术获得了良好的妊娠结局。2、子宫解剖结构异常：常见有纵隔子宫、双角子宫、双子宫及、单角子宫、宫腔粘连、宫颈松弛、子宫肌瘤及子宫腺肌瘤等。纵隔子宫及宫腔粘连患者可行阴道三维彩超及宫腔镜检查，必要时可在宫腔镜下手术治疗。子宫肌瘤对复发性流产患者的影响则取决于肌瘤的大小和部位，如需手术治疗也注意尽可能保护子宫。因此，建议孕前检查常规进行妇检，经阴道彩超检查，及时发现、纠正异常。既往有中孕流产、早产史，多囊卵巢综
5、合征、宫颈LEEP刀手术史，多次人流操作史患者，建议孕前行宫颈探查术，了解宫颈内口有无松弛情况，对于明确诊断患者，再次妊娠中孕期可能宫颈环扎术。孕期未能明确诊断者，孕期需行严密监测宫颈长度及内口变化，排除宫缩影响后，如有缩短可行紧急环扎术，使用宫缩抑制剂，延长孕周。而对于宫颈环才味,近年来我们已进行该类手术300余例，对于紧急宫颈环扎术及择期宫颈环扎术，积累了丰富的经验，我们常常将行宫颈环扎术的手术缝线亲切比喻为守护生命的一根灵线r3、内分泌异常：生殖内分泌功能紊乱是导致流产的重要原因:研究发现高泌乳素血症会导致复发性流产，而抑制垂体前叶泌乳素的分泌能显著减少流产的发生率。高泌乳素血症，需注意
6、排除垂体微腺瘤。多囊卵巢综合征(PCOS)影响育龄期妇女，易致不孕及流产。各种内分泌因素引起的黄体功能不全，导致孕激素产生或利用障碍，致子宫内膜发育不良，不能为胎盘形成提供成熟的内膜层而影响胚胎发育，不能维持正常的分泌功能,妊娠不能维持从而引起流产，内分泌因素占RM的23%67%.其他内分泌功能紊乱性疾病如甲状腺功能失调和甲状腺功能抗体异常均与复发性流产有关。最后，糖尿病，尤其是I型糖尿病与复发性流产也有关。因此育龄女性，尤其是对于月经异常，既往有胚胎停育，自然流产等不良孕史的患者，在孕前应该进行甲状腺功能，其自身抗体、PCOS及糖尿病，泌乳素等进行筛查，以发现可能存在的功能失调，做出正确的诊
7、断和治疗，并且孕前就应控制在正常范围。孕期对于黄体功能不全患者，可在激素水平监测下使用地屈孕酮，黄体酮针剂，绒促性素，戊酸雌二醇等黄体支持治疗。4、免疫因素异常：免疫学机制参与了成功的着床。母体对胚胎的适应性免疫反应是胎儿-胎盘单元建立的关键步骤。免疫因素导致的复发性流产可分为自身免疫型和同种免疫型。自身免疫异常患者体内检出各种抗体,如抗磷脂抗体(APA)、抗核抗体(ANA)、抗甲状腺抗过氧化酶抗体、抗甲状腺球蛋白抗体、抗精子抗体、抗卵巢抗体、抗子宫内膜抗体及抗胚胎抗体，其中主要与抗心磷脂抗体、抗核抗体有较多关系。其发生机制可能是自身免疫性抗体与血管内皮的磷脂蛋白结合后，抑制蛋白C(PC)在内
8、皮细胞和血小板表面活化，导致PC抗凝功能的缺陷，同时损伤血管内皮细胞，使PGI2/TXA2比例失衡，血管反应性收缩，最终血栓形成，胎盘、蜕膜血管大量血栓产生影响胚胎供血从而导致妊娠丢失。对狼疮抗凝因子的功能检测可以发现抗心磷脂综合征患者体内显示出凝血功能的改变。同种免疫是因为母-胎界面的免疫耐受机制发生异常胚胎受到母体免疫应答的攻击而使胚胎遭受排斥。免疫职能细胞的改变可能导致RM,免疫职能细胞包括自然杀伤细胞(NKI调节性T细胞(Treg巨噬细胞。NK能分泌少量有较高的细胞毒活性细胞因子，参与滋养细胞的直接溶解和破坏。Treg的功能特性是免疫抑制作用,能抑制CD4+、CD25+、CD8+的活化
9、及增殖,同时能抑制NK细胞的增殖和有毒性细胞因子的分泌，减弱母体的免疫抑制作用，使胚胎遭受免疫攻击而引起流产；细胞辅助T细胞（Th）因子可分为ThLTh2两个亚群，在正常妊娠条件下，ThlTh2表现为一种动态平衡，所产生的因子也主要作用为有利于妊娠抗炎作用。有研究显示，当ThlTh2比例失衡，比值变化向Thl偏离时，Thl增强吞噬细胞介导的免疫反映，活化巨噬细胞，增强其杀伤已被吞噬能力，可能对胎盘滋养细胞及胎儿造成损伤，导致流产的发生。研究表明脂肪乳有抑制免疫系统的作用，可通过降低内毒素的水平降低流产率，且脂肪乳能减少NK细胞毒性。因此针对该类患者，建议孕前行抗心磷脂抗体、抗32糖蛋白、抗核抗
10、体谱、B,NK淋巴细胞功能检查，狼疮抗凝物等相关检查，如有异常，孕前于免疫科就诊，加用阿司匹林治疗。早孕期予强的松、中长链脂肪乳免疫调节治疗，低分子肝素钙，小剂量阿司匹林等抗凝治疗。5、凝血功能异常：近年来国内外研究认为易栓症为复发性流产患者高危因素之一。易栓症的发病因素有遗传性和获得性。遗传性易栓症包括凝血因子V突变、凝血酶原与纤维蛋白原缺陷和抗凝成分（抗凝血酶、蛋白C与蛋白S）缺陷两大类。（1凝血因子V突变使得凝血酶生成增多且凝血因子V对FVIna的协同灭活作用减弱或消失。引起的蛋白C抵抗导致血液高凝状态，母体胎盘界面血流紊乱，易于形成微血栓,导致胎盘缺血梗死,使胎儿供血不足，增加了自发流
11、产的危险性。(2)凝血酶原基因突变，与血浆中PT含量增高有关，并可使静脉血栓栓塞风险增高。(3)抗凝血酶缺陷，抗凝血酶是血浆的丝氨酸蛋白酶抑制物，可抑制凝血酶外，还抑制IXa、Xa、XIa、Xa等多个因子。(4)蛋白C和蛋白S缺陷，研究发现，PC、PS及PT缺陷较使妊娠丢失危险性增加了2倍。获得性易栓症的典型是抗磷脂抗体综合征，促进血栓形成。此外，近年研究发现，高同型半胱氨酸血症是静脉血栓、复发性早期自然流产等疾病的高危因素。Hhcy对凝血机制的影响：Hcy可作为一种血栓形成剂，选择性抑制血栓调节素的表达，干扰内皮细胞相关的蛋白C的调节，降低活性，降低抗血栓形成因子Vl和因子Vn的活性，增加因
12、子V的活性及增加因子Xa对凝血酶的激活，妊娠高Hcy水平可增加胎盘血栓形成的危险性，引起胎盘栓塞，从而导致流产。患者可于孕前、孕期行凝血功能，纤维蛋白原降解产物，血小板功能，肝素活性检测凝血因子和狼疮抗凝物、同型半胱氨酸进行检查，予阿司匹林,低分子肝素，川苜嗪等抗凝治疗，并通过监测肝素活性含量调整肝素剂量及频次，减少出血风险。补充甲钻胺及叶酸降低同型半胱氨酸。6、感染因素：子宫内膜感染导致受精卵染色体畸变而致流产，病原体感染后，可导致绒毛产生绒毛膜促性腺激素减少、内源性孕酮水平降低,而导致流产；绒毛膜炎症、变性、水肿，功能降低，母儿间物质交换障碍，胎儿缺乏氧和营养物质；子宫内膜大量淋巴细胞和巨
13、噬细胞浸润，释放前列腺素，影响胚胎的正常发育或导致宫缩引起流产。患者孕期如有胚胎移植宫缩操作史，反复阴道流血，分泌物增多，宫腔积血，宫缩不能抑制等情况，需行血常规、中毒颗粒、C反应蛋白、降钙素原及宫颈分泌物培养，白带常规及阴道微生态检查，选择敏感抗生素治疗。如有流产，产后需监测感染指标，门诊行物理治疗，避免后遗症。综上所述，对于复发性流产患者的治疗，需要寻根溯源,尽量明确原因,有针对性处理，已减少病患的痛苦。另外，对于这些复发性流产的患者，我们加强了后续的观察治疗，比如定期的随访监测，我们与网络科技公司合作，开发出远程医疗胎儿监护系统，将每位患者纳入我们的系统之中，进行有效的管理，比如患者出院后，我们可以通过该系统进行宫缩的监测、胎心的监测、NST的监测等,这样患者在家即可每日接受我们产科医生的实时监护，有效缓解了患者的紧张情绪，一旦发现问题后,即来医院进行诊治，保障了母体内胎儿的健康成长。同时我们也组建了妇产科（移动医疗）专家联盟，联盟内各位专家在业界内均有一定专业影响力，志同道合，致力于为医院实体、临床医生及患者进行整体医疗方案的制定。目前，该联盟已开办相关网站，进行线上线下医疗服务。
