糖尿病之药物治疗.ppt

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1、糖尿病的药物治疗,什么是糖尿病？,糖尿病是胰岛素分泌的缺陷或/和胰岛素作用障碍，导致的一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。慢性高血糖可导致多种组织，特别是眼、肾脏、神经、心血管的长期损伤、功能缺陷和衰竭。,细胞胰岛素分泌缺陷,外周组织胰岛素抵抗,血糖升高,？,？,遗传环境,调节糖代谢的激素,胰岛素,皮质醇肾上腺素胰高糖素生长激素生长抑素糖皮质激素儿茶酚胺甲状腺激素,作用最突出,降血糖激素,升血糖激素,内分泌学廖二元，2004，1383-1410。,糖尿病的诊断标准,有糖尿病症状且随机血浆葡萄糖200mg/dl(11.1mmol/L)或 者 空腹血浆葡萄糖浓度 126mg/dl（7.0mmol/

2、L)或 者 OGTT 2小时血浆葡萄糖浓度200mg/dl(11.1mmol/L)注意：除非显著高血糖伴明显症状，否则应在另一日重复试验随机是指任何时候，无须考虑与进餐的关系空腹指无能量摄入至少8小时随机血糖不能用于诊断 IGT 和 IFG应激状态（感染、创伤、手术等）后应复查血糖,DIABETES CARE,VOLUME 31,SUPPLEMENT 1,JANUARY 2008,糖尿病前期-糖调节受损,糖调节受损（Impaired Glucose Regulation;IGR）指介于正常糖耐量和糖尿病之间的状态包括：1.空腹葡萄糖调节受损(Impaired Fasting Glucose I

3、FG)空腹血糖介于6.17.0mmol/l之间 2.糖耐量减低(Impaired Glucose Tolerance IGT)OGTT2小时血糖介于7.811.1mmol/l之间,糖尿病分型,1型糖尿病 2型糖尿病（大于95%）其他特异型A.细胞功能基因缺陷 B.胰岛素作用的基因异常 C.胰腺外分泌疾病 D.内分泌疾病 E.药物或化学制剂所致的糖尿病 F.感染 G.非常见的免疫介导的糖尿病 H.并有糖尿病的其他遗传综合征妊娠糖尿病,1型糖尿病发病机制,遗传,环境,胰岛素缺乏,1型糖尿病,自身免疫性抗体产生,细胞破坏,廖二元等.内分泌学,2004,1436-1438,遗传（细胞缺陷）,2型糖尿病

4、发病机制,环境因素（肥胖、生活方式等）,2型糖尿病,胰岛素抵抗胰岛素分泌不足,胰岛素相对缺乏,廖二元等.内分泌学,2004,1438-1446,2型糖尿病的特征,多于成年尤其是45岁以上起病多数起病缓慢，隐匿血浆胰岛素相对性降低胰岛素的敏感性降低可伴全身肥胖及体脂分布异常（腹型肥胖）。常有家族史，但遗传因素复杂。,高血糖,酮症酸中毒,高糖高渗性昏迷,乳酸性酸中毒,糖尿病急性并发症,临床症状,糖尿病酮症酸中毒症状有：烦渴、多尿、夜尿增多体重下降疲乏无力视力模糊酸中毒呼吸(Kussmaul 呼吸)腹痛(特别是儿童),恶心呕吐 腿痉挛,精神混乱以及嗜睡,昏迷(发生率为10%),糖尿病高血糖高渗状态,

5、本症特征为严重高血糖、脱水和血浆渗透压增高而无明显的酮症酸中毒；患者常有意识障碍或昏迷HHS意识障碍与血浆渗透压增高明显相关,刘新民主编.实用内分泌学（第3版）.人民军医出版社.P1400,糖尿病高血糖高渗状态（Hyperosmolar Hyperglycemic State，HHS）,。,糖尿病低血糖症,病因,胰岛素治疗后口服降糖药其他药物治疗后进食减少或吸收不良运动过度,饮酒肝、肾功能不全早期2型糖尿病的迟发性餐后低血糖合并其他疾病或状况,胡绍文主编.实用糖尿病学(第二版).人民军医出版社.P251-252,低血糖症 ADA 定义,重度低血糖：需要他人救助，发生时可能缺失PG的测定，但神经

6、症状的恢复有赖于血糖水平的纠正有症状的低血糖：明显的低血糖症状，且血糖3.9mmol/L 无症状低血糖：无明显的低血糖症状，但血糖3.9mmol/L 可疑症状性低血糖：出现低血糖症状，但没有检测血糖相对低血糖：出现典型的低血糖症状，但血糖高于3.9mmol/L,ADA,Defining and Reporting Hypoglycemia in Diabetes,diabetes care,2005,28(5):1245-1249,急性低血糖症的治疗,刘新民主编，实用内分泌学，人民军医出版社.P1528-29,糖尿病慢性并发症,糖尿病肾病（Diabetes Nephropathy,DN）糖尿病

7、视网膜病变（Diabetes Retinopathy,DR）糖尿病神经病变（Diabetic Neuropathy）糖尿病心脑血管病变糖尿病足（Diabetic Foot）糖尿病胃肠动力紊乱糖尿病皮肤病变,糖尿病常用辅助检查,廖二元等.内分泌学,2004,1411-1434,血糖控制标准,1 IDF Clinical Guidelines Task Force.Brussels:IDF,20052 ACE/AACE Diabetes Road Maps：AACE,20073 Diabetes Care 2006;29(Suppl.1):S4-S42.4 IDF Guideline for Ma

8、nagement of Postmeal Glucose:IDF,2007,糖尿病治疗五架马车,其他治疗,手术，干细胞,口服降糖药分类,磺脲类促泌剂 非磺脲类促泌剂-格列奈类 双胍类-葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂-噻唑烷二酮类,口服降糖药分类,磺脲类促泌剂 非磺脲类促泌剂-格列奈类 双胍类-葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂-噻唑烷二酮类,磺脲类促泌剂,细胞生成胰岛素并储存在分泌小体中,电压门控钙通道,Ca+,Ca+,葡萄糖转运子,G,K+通道,K+,N,X,K+通道阻断细胞膜建立极性,S,R,K+,磺脲类药物的商品名,格列本脲（优降糖）格列齐特（达美康）格列吡嗪（美吡哒）格列喹酮（糖适平）格列

9、美脲（亚莫力、万苏平）,磺脲类药物的不良反应,磺脲类主要不良反应为低血糖 老年人慎用，个体差异较大 体重增加（高胰岛素血症）5%的胃肠道反应 皮肤瘙痒、斑丘疹 少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等 磺脲类药物的失效 原发性失效 继发性失效,朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:195.,口服降糖药分类,磺脲类促泌剂 非磺脲类促泌剂-格列奈类 双胍类-葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂-噻唑烷二酮类,格列奈类商品名,瑞格列奈（诺和龙；孚来迪）那格列奈（唐力）,非磺脲类促泌剂,那格列奈,瑞格列奈(36 kD),磺脲类药物受体,磺脲类药物受体,去极化,ATP,格列美脲（65 kD

10、）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,甲基甲胺苯甲酸衍生物（诺和龙）,口服后迅速吸收，15min起效，4550分钟达峰值 半衰期1小时左右，34小时后作用基本消失。模 拟胰岛素的生理性分泌进餐时服药，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小主要通过肝脏代谢，形成无降糖作用的产物由胆汁排出老年及肾功能不全患者可以安全使用,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718-719,口服降糖药分类,磺脲类促泌剂 非磺脲类促泌剂-格列奈类 双胍类-葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂-噻唑烷二酮类,双胍类药物,种类二甲双胍苯乙双胍作用机理尚未完全阐明，包括减少肝脏葡萄糖的输出促进外

11、周葡萄糖利用，尤其是肌肉减少小肠葡萄糖的吸收不刺激胰岛素分泌改善和降低胰岛素抵抗,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:721,双胍类药物不良反应,消化道反应 金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻 乳酸性酸中毒 多发于老年人，缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤 服用苯乙双胍的患者相对多见 长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在叶酸和维生素 B12吸收不良,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:722,二甲双胍的禁忌症,肾功能下降：肌酐清除率60ml/min，或血肌酐男性1.5mg/dl和女性1.5mg/dl需要药物治疗的充血性心力衰竭

12、患者年龄80岁，除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用肝脏疾患长期酗酒者脓毒血症或其他组织灌注下降的急性疾病静脉注射造影剂期间,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:723,口服降糖药分类,磺脲类促泌剂 非磺脲类促泌剂-格列奈类 双胍类-葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂-噻唑烷二酮类,-葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖 伏格列波糖 米格列醇,阿卡波糖作用特点,抑制-糖苷酶，延缓单糖吸收减轻餐后高血糖单独应用不引起低血糖不增加体重,注意：1.进餐时服药 2.以低剂量开始，逐渐增加至满意剂量,阿卡波糖的不良反应及 禁忌症,不良反应主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水

13、 化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻个别患者出现黄疸,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:728,禁忌症有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎症、溃疡、消化不良、疝等）肝、肾功能损害者妊娠期和哺乳期对此药呈过敏反应者18岁以下糖尿病患者慎用严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用,口服降糖药分类,磺脲类促泌剂 非磺脲类促泌剂-格列奈类 双胍类-葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂-噻唑烷二酮类,噻唑烷二酮类,Rosiglitazone（罗格列酮）Pioglitazone（吡格列酮）,噻唑烷二酮类的作用机制,Joslins Diabetes Mellitus.

14、2007;41:724,高选择性激活PPAR(peroxisome proliferator activated receptor,过氧化物酶增殖体激活受体)增加肌肉胰岛素介导的葡萄糖摄取增强皮下脂肪组织的脂肪合成，而对内脏脂肪组织的合成不起作用增加外周组织对胰岛素的敏感性增加肝脏的胰岛素敏感性,噻唑烷二酮类药物的不良反应,与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖部分患者的体重增加可加重水钠瀦留可增加心脏负荷心功能不全患者禁忌使用可引起贫血和红细胞减少,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:726,当前针对罗格列酮争论热点：潜在的不良缺血性心血管事件 Steven E,

15、et al.N Engl J Med 2007;356:1-15,新型降糖药物：GLP-1类似物,GLP-1的生理作用增加糖依赖性的胰岛素分泌抑制胰升血糖素分泌，增加糖清除延缓胃排空和诱发饱感改善外周胰岛素抵抗天然GLP-1的局限性半衰期短，易被二肽基肽酶(DPP一lV)降解,GLP-1类似物,Liraglutide（利拉鲁肽）Exenatide（艾塞那肽）,利拉鲁肽：每日注射一次的GLP-1类似物,Knudsen et al.J Med Chem 2000;43:16649;Degn et al.Diabetes 2004;53:118794,抗体滴度升高的患者的比例,利拉鲁肽与人GLP-1

16、高度同源,97%氨基酸序列与人同源,53%氨基酸序列与人同源,Study duration:Liraglutide 26 weeks;exenatide 30 weeks.1Data on file;2DeFronzo et al.Diabetes Care 2005;28:1092,人 GLP-1,利拉鲁肽,艾塞那肽,新型降糖药物：DPPIV抑制剂,DPPIV：可裂解GLP-1，导致GLP-1迅速水解,GLP-1,DPPIV,GLP-1无活性产物,DPPIV抑制剂,目前常见：Januvia 捷诺维（磷酸西格列汀）,胰岛素的分类 胰岛素的临床应用,胰岛素的发展史,胰岛素的结构,S,S,A链,B

17、链,胰岛素的生理作用,胰岛素是一种促进合成代谢的激素 促进：肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合成 抑制糖原分解糖异生脂肪或蛋白质分解酮体产生,动物胰岛素的副作用,免疫反应 胰岛素耐药 血糖不稳定 注射部位皮下脂肪萎缩或增生 胰岛素过敏反应 水肿（水钠潴留）80年代人类基因重组技术出现，制造出大量高纯度的合成人胰岛素，动物胰岛素时代因此结束。,基因重组人胰岛素的出现 胰岛素治疗史上的第一次飞跃,目前常用的人胰岛素制剂,餐时短效人胰岛素 例如诺和灵 R,基础中效人胰岛素 例如诺和灵 N,预混制剂(基础+餐时）例如诺和灵30R、50 R,预混人胰岛素,结合了短效和中效胰岛素的优点：同时提供餐时胰岛素

18、和基础胰岛素减少每天注射次数对于有一定胰岛功能的2型糖尿病患者提供了一个方便的胰岛素注射途径也具备两者的缺点：作用时间与进餐的配合低血糖,胰岛素类似物 胰岛素治疗史上的第二次飞跃,Pro,-Asp,诺和锐（门冬胰岛素）,Brange J,et al.Diabetes Care.1990;13:923-954.,皮下组织,峰时=40-50 min,峰时=80-120 min,常规人胰岛素,门冬胰岛素(诺和锐),毛细血管膜,门冬胰岛素的解聚和吸收,组成,预混胰岛素类似物-诺和锐30,30%,诺和锐30,精蛋白结合结晶门冬胰岛素,门冬胰岛素,30%,人胰岛素30R,可溶性人胰岛素,中效胰岛素(NPH

19、),双相混悬:,长效胰岛素类似物,地特胰岛素（Detemir）来得时（Glargine）,地特胰岛素（detemir）,可溶性自聚合白蛋白结合,Thr,Glu,Lys,Val,Phe,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Cys,Ile,Ser,Cys,Cys,Gln,Glu,Val,Ile,Gly,Tyr,Cys,Asn,Lys,Pro,Thr,Tyr,Phe,Phe,Arg,Gly,Glu,Gly,Cys,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Asn,Gln,Leu,His,B1,A21,A1,B29,C14 脂肪酸链(肉

20、豆蔻酸),Thr,来得时（甘精胰岛素）,NH2端增加2个精氨酸(arg),致等电点由5.4提高到6.7在A链A21位置电荷中性的甘氨酸(gly)取代天冬氨酸(asn)，致六聚体更加稳定少量锌(30mg/L)加入配方，导致在皮下形成结晶，延缓吸收在微酸环境内(pH4.0)可溶，但在电中性的皮下组织内沉淀，从而延缓吸收,胰岛素的分类 胰岛素的临床应用,胰岛素的给药方式,皮下注射静脉注射吸入（目前已停止研究）,注射部位-皮下,腹部-吸收最快上臂大腿臀部-吸收最慢*注意经常更换注射部位,胰岛素治疗的不良反应,低血糖水肿（4-6周）眼屈光不正体重增加皮下脂肪萎缩或肥大过敏,胰岛素治疗的适应证,1型糖尿病

21、2型糖尿病 口服降糖药失效（包括继发失效）急性并发症或严重慢性并发症 应激状态妊娠糖尿病各种继发糖尿病,朱禧星.现代糖尿病学。上海:复旦大学出版社.7:208,糖尿病胰岛素治疗方案,胰岛素补充治疗 胰岛素替代治疗,胰岛素补充治疗的方法,口服降糖药为基础，联合胰岛素一般睡前注射NPH或长效胰岛素，使FPG控制在4-6 mmol/L(个体化)如睡前胰岛素用量已接近30u，血糖控制仍不满意，建议改为预混胰岛素两次注射每日2次胰岛素注射,可考虑停用胰岛素促分泌剂,朱禧星.现代糖尿病学。上海:复旦大学出版社.7:210,胰岛素补充治疗建议-基础胰岛素,继续使用口服降糖药物晚10点后使用中效或长效胰岛素初

22、始剂量为0.2 U/kg监测血糖，根据患者空腹血糖水平调整胰岛素用量3-4日调整一次剂量，每次调整量在1-4 U空腹血糖控制在4-6 mmol/L(个体化),胰岛素补充治疗建议-预混胰岛素,饮食、运动和口服降糖药治疗的基础上，HbA1c较高的T2DM患者，可直接使用预混胰岛素起始停用胰岛素促泌剂初始剂量为0.4-0.6 U/kg体重/日，按1:1比例分配到早餐前和晚餐前监测血糖，根据患者空腹、早餐后血糖，晚餐前及晚餐后血糖调整晚餐前及早餐前胰岛素用量3-4日调整一次剂量，每次调整量在1-4U直至空腹及晚餐前血糖达标,2007中国糖尿病防治指南,何时选择预混胰岛素为起始？,强化生活方式干预的基础

23、上，如果未使用口服药治疗过的患者 HbA1c 8%,可选预混胰岛素作为起始 HbA1c 10%,至少以预混胰岛素为起始，不适合单独选择基础胰岛素口服药失效的T2DM患者 HbA1c 8.5%,直接以预混胰岛素作为起始治疗,AACE Guideline,糖尿病胰岛素治疗方案,胰岛素补充治疗 胰岛素替代治疗,胰岛素补充治疗转换至替代治疗,外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代治疗停用口服降糖药，改为胰岛素替代胰岛素替代后，如果日剂量需求大（IR 状态）再联合口服药，如增敏剂、双胍类等,胰岛素强化治疗-基于血糖强化达标的替代治疗,适应症1型糖尿病妊娠期糖尿病在理解力和自觉性高的2型糖尿病病人（当用相对

24、简单的胰岛素治疗方案不能达到目的时,可考虑强化治疗）妊娠合并糖尿病禁忌症有严重低血糖危险增加的病人 幼年和高年龄患者有糖尿病晚期并发症者(已行肾移植除外)有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况酒精中毒和有药物成瘾者精神病或精神迟缓者,类型 早餐前 中餐前 晚餐前 睡前注射胰岛素方案1 RI RI RI NPH方案2 RI RI RI ULCSII RI RI RI,胰岛素强化治疗常见方案,胰岛素强化治疗方案的补充 诺和锐30 每日三次注射,停用胰岛素促泌剂初始剂量为0.4-0.6 U/kg体重/日,诺和锐 30起始剂量,诺和锐30起始剂量分配比例参考,Yang wenying et al.Diab

25、etes 2007;51(supp.1):2154-PO,诺和锐30的剂量调整计划,*根据前三天的最低血糖值调整诺和锐 30 的剂量.*应该一周调整一次剂量直至HbA1c 达标.,Raskin et al.Diabetes Care 2005;28:260-265,关于早期强化,小结,针对不同患者选择合适的胰岛素治疗方案血糖监测是胰岛素治疗的必须胰岛素剂量调整需要根据血糖监测情况循序渐进,胰岛素治疗强调个体化,几种其他治疗手段,手术干细胞治疗,围手术期与糖尿病,围手术期高血糖机制围手术期高血糖不利影响 损害神经系统 损害免疫系统 损害心血管系统 损害血液系统 损害内环境,围手术期血糖控制目标 FPG14 手术时间1小时需检测血糖 手术后血糖FPG7.8 PPG10 手术前后血糖的控制 手术时间，禁食与否,应激与糖尿病,联系,鞠长年电话；13912847303短号码；67302丁冬生电话；13861344939短号码；64939,