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1、中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(V2023)重点内容摘要肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官，结直肠癌肝转移是结直肠癌治疗的重点和难点之一。为了提高我国结直肠癌肝转移的诊断和综合治疗水平，自2008年起联合编写中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南并后续进行了多次修订，以期指导对结直肠癌肝转移患者进行全面评估，精准地制定个体化的治疗目标，开展综合治疗，达到预防肝转移发生、提高肝转移灶局部毁损率、延长长期生存和改善生活质量的目的。本次修订后的2023版指南包括结直肠癌肝转移的诊断和随访、预防、MDT作用、手术及其他毁损治疗、可达到“无疾病证据”状态结直肠癌肝转移的新辅助和辅助治疗、无法达到“
2、无疾病证据”状态结直肠癌肝转移的综合治疗等六部分，汇集总结国内外该领域的先进经验和最新成果，内容详尽，可操作性强。第一部分诊疗指南肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官，结直肠癌肝转移(colorectalcancerlivermetastases)是结直肠癌治疗的重点和难点之一。有15%25%结直肠癌患者在确诊时即合并有肝转移，而另15%25%的患者将在结直肠癌原发灶根治术后发生肝转移，其中绝大多数（80Q90%）的肝转移灶初始无法获得根治性切除。肝转移也是结直肠癌患者最主要的死亡原因。未经治疗的肝转移患者的中位生存期仅6.9个月，无法切除患者的五年生存率低于5%o而肝转移灶能完全切除或可以达
3、到“无疾病证据（noevidenceofdisease,NED）”状态患者的中位生存期为35个月，五年生存率可达30%57%o研究表明，有一部分最初肝转移灶无法根除的患者，经治疗后可以转化为可切除或达到NED状态。因此，通过多学科团队（multidisciplinaryteam,MDT）对结直肠癌肝转移患者进行全面的评估，个性化地制定治疗目标，开展相应的综合治疗，以预防结直肠癌肝转移的发生、提高肝转移灶手术切除率和五年生存率。为了提高我国结直肠癌肝转移的诊断和综合治疗水平，受卫生部临床重点学科项目资助（20082010年），中华医学会外科学分会胃肠外科学组和结直肠外科学组、中国抗癌协会大肠癌专
4、业委员会自2008年起联合编写了结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（草案），以指导我国结直肠癌肝转移的诊断和治疗，并于2010年、2013年先后进行了两次修订。2016年、2018年和2020年联手中国医师协会外科医师分会结直肠外科医师委员会、中国医疗保健国际交流促进会结直肠癌肝转移治疗委员会、中国临床肿瘤学会结直肠癌专家委员会、中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会、中国医师协会肛肠医师分会肿瘤转移委员会、中华医学会肿瘤学分会结直肠肿瘤学组及中国医师协会外科医师分会等多次共同修订了指南。2022年再次一起总结国内外先进经验和最新进展，修订本指南。（本指南对结直肠癌肝转移的诊断、预防、外科手术和其他综
5、合治疗提出的建议，请各地医院根据实际情况予以应用。本文中出现的推荐级别、循证医学证据分类的界定，详见附录一。）一、结直肠癌肝转移的诊断与随访（一）结直肠癌肝转移的定义按照国际共识：同时性肝转移（synchronouslivermetastases）是指结直肠癌确诊前或确诊时发现的肝转移；而结直肠癌根治术后发生的肝转移称为异时性肝转移（metachronouslivermetastases）。本指南为便于诊疗策略的制定，将按照“结直肠癌确诊时合并肝转移”和“结直肠癌根治术后发生肝转移”两方面阐述。（二）结直肠癌确诊时肝转移的诊断常规对已确诊结直肠癌的患者，除血清CEA、CAl9-9等肿瘤标记物检
6、查、病理分期评估外，应常规进行肝脏超声和腹部增强CT等影像检查筛查及诊断肝脏转移瘤。对于超声或CT影像高度怀疑但不能确诊的患者可加行血清AFP、肝脏超声造影和肝脏MRI平扫及增强检查（Ia类证据,A级推荐），肝脏细胞特异性造影剂增强MRI检查对于发现1cm的微小病灶准确率更高，有条件时可考虑。PET-CT检查不作为常规推荐，可在病情需要时酌情应用（2a类证据，B级推荐）。肝转移灶的经皮针刺活检仅限于病情需要时应用。结直肠癌手术中必须常规探查肝脏以进一步排除肝转移的可能，对可疑的肝脏结节可行术中超声检查，必要时考虑同步切除或术中活检（3a类证据，B级推荐）。（三）结直肠癌根治术后肝转移的监测结直
7、肠癌根治术后，应对患者定期随访，了解有无肝转移或其他远处转移的发生。1 .每36个月进行一次病史询问、体格检查、肝脏超声检查和检测血清CEA、CAl9-9等适当的肿瘤标志物，持续2年，以后每6个月一次直至满5年（Ia类证据，A级推荐），5年后每年一次。2 .11期和In期的结直肠癌患者，建议每年进行一次胸、腹、盆腔增强CT扫描，共35年（Ib类证据，A级推荐），以后每广2年一次。对于超声或CT影像高度怀疑肝转移瘤但不能确诊的患者应加行肝脏MRI等检查,并建议在随访过程中保持影像检查方法的一致性。PET-CT扫描不作常规推荐。3 .术后1年内应进行电子结肠镜的检查，若发现异常，需在一年内复查；如
8、无异常则推荐术后第3年复查，以后每5年一次。如果患者发病年龄CA19-9和其他适当的肿瘤标志物，以后第35年内每6个月随访一次（Ia类证据，A级推荐），5年后每年一次。2 .术后2年内每3个月进行一次腹、盆腔增强CT扫描或肝脏MRI增强检查，必要时肝脏细胞特异性造影剂增强MRI检查。以后每612个月进行一次，共5年（Ia类证据，A级推荐），5年后每年一次。不推荐常规PET-CT扫描。3 .其他随访内容和频次参照结直肠癌原发灶根治术后的随访进行。（五）结直肠癌及其肝转移的相关基因检测LRAS检测：推荐所有结直肠癌肝转移的患者均进行KRAS第2、3、4外显子以及NRAS第2、3、4外显子的检测。R
9、AS基因是否突变不仅具有预后意义，更是预测抗EGFR治疗有效性的重要生物学标记物（Ia类证据，A级推荐）。其中KRASG12C突变还有助于后线治疗对靶向药物的选择。2 .BRAF检测：推荐结直肠癌肝转移患者进行V600E突变检测，作为预后的评估指标（Ib类证据，A级推荐）以及疗效预测因子，以指导治疗方案选择。3 .错配修复基因（MMR）和微卫星不稳定性（MSl）检测：推荐结直肠癌患者均进行检测（2b类证据，B级推荐），以便更精准地制定治疗策略，尤其是对免疫检查点抑制剂的应用至关重要。采用PCR+毛细管电泳法比较肿瘤组织与正常组织中微卫星序列长度的差异检测微卫星状态，是MSl检测的金标准。免疫组
10、化检测MMR的蛋白表达（包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）,因简便快捷已成为目前最常用的检测方式，可达到与PCR检测90%95%以上的一致率。另外，有经过验证合格的二代测序法(NGS)也可用于MSl检测。4 .UGTlAl检测：UGTIAI是伊立替康的药物代谢酶，其基因的多样性会显著影响该酶的活性。因此，建议尽可能获取UGTlAl基因检测结果，据此慎重考虑伊立替康的给药剂量(2b类证据，B级推荐)。5 .HER2检测：在标准治疗失败的转移性结直肠癌患者中，抗HER2治疗逐渐受到重视。建议转移性结直肠癌患者进行HER2检测，为晚期患者后线治疗的临床决策提供依据(2b类证据，B级推荐)。
11、6 .其他:二代测序(NGS)检测肿瘤突变负荷(TMB)、DNA聚合酶epsilon和delta1(POLE/POLD1).神经营养因子受体酪氨酸激酶(NTRK)融合基因等，均可作为潜在的预测免疫检查点抑制剂治疗或靶向药物治疗疗效的生物标志物。结直肠癌原发灶和肝转移灶的基因状态大多无差别，对于无法获取肿瘤组织进行检测时可考虑液态活检技术(2b类证据，B级推荐)。有研究发现,基于循环肿瘤DNA(CtDNA)指导的微小残留病灶(minimumresidualdisease,MRD)评估可有效提示结直肠癌患者接受治疗后的治愈情况。因此，MRD有助于判断预后和制定下一步治疗策略，但目前仍存在诸多困难。
12、二、结直肠癌肝转移的预防（一）结直肠癌原发灶根治性切除术根治性手术切除结直肠癌病灶是迄今为止结直肠癌最有效的治愈方法，也是预防肝转移发生的重要环节。L结肠癌根治性手术范围包括肿瘤全部及其两端足够肠段和周围可能被浸润的组织和器官以及相关系膜、主要供应血管和淋巴引流区,具体手术方式依照肿瘤部位不同而异，但均应遵循完整结肠系膜切除（completemesocolicexcision,CME）原贝2 .直肠癌根治性手术范围应包括肿瘤全部及其两端足够肠段、周围可能被浸润的组织和器官以及相关的肠系膜和淋巴结。直肠中下段的肿瘤应遵循全直肠系膜切除（totalmesorectalexcision,TME）原则
13、。3 .术中发现存在切除范围外的可疑淋巴结，应进行术中活检或切除。（二）结直肠癌确诊时无肝转移（及其他远处转移）的新辅助治疗术前通过新辅助治疗杀灭未被影像学检测到的微小转移灶，可以最大程度地减少根治性手术后的远处转移。1 .中低位直肠癌的新辅助治疗（注：高位直肠癌，即肿瘤下缘距肛缘12CIn以上者，其新辅助治疗参照结肠癌）（1）联合放化疗或放疗：建议术前诊断为T3期及以上或任何T、淋巴结阳性的直肠癌，在不伴有明显出血、梗阻症状、无穿孔以及其他远处转移等情况时应用。包括长程联合放化疗和单纯短程放疗。近年来，局部进展期直肠癌出现新治疗模式，全程新辅助治疗（totalneoadjuvanttreat
14、ment,TNT）,将直肠癌术后辅助化疗提至术前，即术前进行新辅助化疗和同步放化疗，可获得更高的完全缓解率，有助于器官保留，还可以降低远处转移发生，改善长期生存（2a类证据，B级推荐）。（2）肝动脉和肿瘤区域动脉联合灌注化疗：对于术前分期In期，且不伴有出血、梗阻症状或无穿孔的患者，在有条件的单位可考虑应用。5-FU（或其前体药物）并可联合奥沙利钳，经肝动脉、肿瘤区域动脉分别灌注，化疗后710d施行根治性切除术。目前的临床研究表明，该方案虽不能明显降期，但对HI期结直肠癌患者有预防肝转移的作用,建议在有条件的单位开展，不作为常规推荐。2 .结肠癌的新辅助治疗结肠癌的新辅助治疗尚无明确的循证医学
15、证据，对于术前判断为HI期的患者可考虑肝动脉和肿瘤区域动脉联合灌注化疗，以减少肝转移的发生，不作为常规推荐。（三）无转移结直肠癌患者术中门静脉化疗、腹腔化疗对于该治疗方案的探讨目前有了一些令人鼓舞的数据，如能联合术后辅助化疗，将可以减少肝转移的发生。但这一结果仍需进一步临床研究证实，故不作为常规手段推荐，临床研究可关注。（四）无转移结直肠癌患者根治术后的辅助治疗1 .对于HI期结肠癌，术后辅助化疗能延长5年无病生存率及总生存率。因此，上述结肠癌患者在手术治疗后应进行36个月的辅助化疗，可选择的治疗方案有：FoLFoX、CapeOX5-FU+LV或卡培他滨单药（Ia类证据，A级推荐）。pMMR/
16、MSS/MSI-L的11期患者如不存在复发转移高危因素（T4、组织分化差、肿瘤周围淋巴管神经侵犯、肠梗阻、或T3伴有局部穿孔、切缘不确定或阳性、淋巴结活检数量12枚），术后两药联合的辅助化疗在许多临床研究中获益不显著，故建议接受临床观察和随访（Ib类证据，A级推荐），或建议氟尿喀咤单药治疗。但对于高危11期患者应予以辅助化疗，方案参照HI期患者（2a类证据，B级推荐）。dMMR/MSI-H的11期患者，无论是否存在高危因素，均可接受临床观察和随访；但T4患者是否需辅助化疗目前尚有争议。2 .T3及以上和任何T,淋巴结阳性的中低位直肠癌患者，如术前没有进行放化疗，术后辅助化疗或放化疗能提高3年无
17、病生存率及降低局部复发率。但对于能否减少直肠癌肝转移方面研究有限，与辅助治疗的结合方式也需更多临床试验验证。术前接受过放疗或联合放化疗的患者，术后也应接受辅助治疗，但尚无充分的循证医学证据。总而言之，结直肠癌肝转移最有效的预防方式就是规范化治疗结直肠癌。三、多学科团队在结直肠癌肝转移诊治中的作用对于肿瘤性疾病，多学科团队（multidisciplinaryteam,MDT）治疗模式是有效的手段。因此建议结直肠癌肝转移的患者进入MDT治疗模式（Ia类证据，A级推荐）。结直肠癌的MDT以患者为中心，成员应包括结直肠外科、胃肠外科、肝外科、肿瘤内科、放疗科、放射介入科、放射和超声影像科、病理科及其他
18、相关专业有一定资质的医生。MDT治疗模式可以减少个体医生做出的不完善决策，其重要作用还包括：更精确的疾病分期；减少治疗混乱和延误；更个性化的评估体系和治疗；更好的治疗衔接；更高的生活质量；最佳的临床和生存获益；最优的卫生经济学。MDT根据患者的体力状况、年龄、器官功能、合并症和肿瘤的分子病理特征等进行评估，针对不同的治疗目标，给予患者最合理的检查和最恰当的综合治疗方案（Ia类证据，A级推荐）。L患者全身状况较差，不适合进行高强度治疗时，建议单药（或联合靶向药物）、减量的两药方案或最佳支持治疗，以提高生活质量并尽量延长生存时间。如全身情况好转，可以再进行高强度治疗。2.适合高强度治疗的患者，应依
19、据肝转移的具体情况和是否伴有其他转移等，制定不同的治疗目标，给予个体化的治疗方案。（1）肝转移灶初始即可以RO切除，且手术难度不大、肿瘤生物学行为良好的患者，其治疗目的是获得治愈。应该围绕手术治疗进行相应的新辅助和/或辅助治疗，以降低手术后复发的风险。肝转移灶是否可以RO切除的判断应由肝外科、肿瘤外科、影像科专家联合进行。肝转移灶可以RO切除，但手术切除难度较大时，也应积极联合其他肿瘤局部毁损手段如射频消融或（和）立体定向放疗等,以达到NED状态。（2）肝转移初始无法切除，但经过一定的治疗，有望转为可以NED状态，且全身情况能够接受包括转移灶切除手术在内的局部治疗手段和高强度治疗的患者。这类患
20、者的治疗目的主要是最大程度地缩小瘤体或增加残肝体积，应采用最积极的综合治疗，即转化治疗。结直肠癌确诊时合并无法达到NED的肝转移1）结直肠癌原发灶存在出血、梗阻症状或穿孔时，应先行切除结直肠癌原发病灶，继而进行系统性化疗（或加用肝动脉灌注化疗），并可联合应用分子靶向药物治疗（Ib类证据，A级推荐），其中dMMR/MSI-H患者可选择免疫检查点抑制剂治疗。治疗后每68周进行肝脏超声检查和CT增强扫描并依据RECIST标准予以评估。临床重大决策时，建议MRl平扫及增强扫描。如果肝转移灶转变成可切除或有望NED时，即予以手术治疗或手术联合其他肿瘤局部毁损手段；如果肝转移灶仍不能达到NED,则继续进行
21、综合治疗。2）结直肠癌原发灶无出血、梗阻症状及无穿孔时可以行系统性化疗（或加用肝动脉灌注化疗），并可联用分子靶向治疗（IC类证据，B级推荐），其中dMMRMSITl患者可选择免疫检查点抑制剂治疗。每68周评估一次，如果转移灶转化成可切除或有望NED时，即手术治疗（一期同步切除或分阶段切除原发病灶和肝转移灶）或手术联合其他肿瘤局部毁损手段；如果肝转移灶仍不能达到NED,则视具体情况手术切除结直肠癌原发病灶，术后继续对肝转移灶进行综合治疗。此类患者也可选择先行切除结直肠癌的原发病灶，继而进一步治疗，具体方案同上。结直肠癌根治术后发生的无法达到NED的肝转移：1）采用5-FULV（或卡培他滨）联合奥
22、沙利钳或（和）伊立替康的两药或三药方案作为一线化疗，并可加用分子靶向治疗，或联用肝动脉灌注化疗（Ib类证据，A级推荐），其中dMMRMSIT患者可选择免疫检查点抑制剂治疗。对氟尿喀咤类药物不耐受的患者可考虑使用雷替曲塞（2b类证据，B级推荐）。2）在肝转移发生前12个月内使用过奥沙利钳为基础的化疗作为辅助治疗的患者，应采用FOLFIRI方案；化疗结束后12个月以上发生肝转移，仍可采用FOLFOX或CaPeOX化疗方案，并可加用分子靶向药物治疗,或联用肝动脉灌注化疗（3a类证据,B级推荐）,其中dMMR/MSI-H患者可选择免疫检查点抑制剂治疗。治疗后每68周检查肝脏超声、CT增强扫描予以评估，
23、临床重大决策时建议MRI平扫及增强扫描，肝转移灶转为可切除或可以达到NED的患者，即应接受肝转移灶切除手术或手术联合其他肿瘤局部毁损手段，术后再予以辅助化疗；如果肝转移灶仍不能达到NED,则应继续进行综合治疗。3）还有一部分患者，其肝转移灶可能始终无法切除或达到NED状态，但全身情况允许接受较高强度的治疗。对于这类患者是以控制疾病进展为目的进行治疗，应该采用较为积极的联合治疗。对于结直肠癌原发灶无出血、梗阻症状及无穿孔时合并始终无法达到NED的肝转移灶的患者是否应该切除原发灶目前仍有争议。因此，需要MDT综合考虑肿瘤和患者情况,进行个体化决策，是否切除原发灶。四、结直肠癌肝转移灶的手术及其他毁损治疗（一）手术治疗手术完全切除肝转移灶仍是目前能治愈结直肠癌肝转移的最佳方法。故符合条件的患者均应在适当的时候接受手术治疗。部分最初肝转移灶无法切除的患者，经治疗后转化为可切除病灶时，也应适时接受手术治疗。1.手术适应证和禁忌证(1)适应证：是否适合手术切除的标准一直在演变，但主要应从以下3方面来判断(2a类证据，B级推荐)。
