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1、耳鼻咽喉科变应性真菌性鼻窦炎治疗常规变应性真菌性鼻窦炎（AFRS）是指发生以IgE介导的对真菌的变态反应（皮肤试验阳性），并存在含有真菌菌丝的嗜酸性粒细胞黏蛋白的鼻窦炎。临床上多表现伴发哮喘、外周血嗜酸性粒细胞增多，以及鼻息肉和变应性鼻炎。对AFRS的认识仅30余年，最初（1976年）的认识是源自一例变应性支气管肺曲菌病（ABPA）,诊治医师Safirstein在该例患者的鼻腔内发现一种稠厚黏胶样的、可培养出曲霉菌的嗜酸性粒细胞黏蛋白，但那时他认为只是普通的鼻腔鼻窦炎症而已。五年后的1981年，MiIler首次描述了鼻窦中这种黏蛋白的组织病理学，并明确指出其与已经公认的ABPA从肺中取出的黏液
2、的组织病理学是相似的。然那时对鼻窦这种疾病的本质仍然很模糊。AFRS的正式记载是KatZenStein等在1983年报道的6例，提出该疾病是曲霉菌引起的一种发生在鼻腔鼻窦的变态反应性疾病，遂命名为变应性曲霉菌性鼻窦炎（AAS）。然而，上述早期研究均缺乏真菌培养资料，取名“AAS”是因为2条依据：真菌染色的形态特征和曲霉菌相似；嗜酸性粒细胞黏蛋白的组织病理学与ABPA相似。事实上，仅从真菌染色鉴别真菌种属是不可能的。后来发现，这种与真菌相关的鼻窦疾病除了与曲霉菌属有关外,还与很多其他真菌相关。因此从1989年起，开始启用“变应性真菌性鼻窦炎（AFRS）”这一命名。AFRS是一个特殊的疾病群，在慢
3、性鼻窦炎（CRS）中占5%10%。在世界范围内，对AFRS免疫学发病机制和治疗效果的研究主要在最近的10年，目前在治疗效果方面已经取得基本一致的意见，但对发病的免疫学机制仍存在一些尚未明了的疑问。主要是，以嗜酸性粒细胞黏蛋白为特征的鼻窦炎中，有些有真菌，有些并没有真菌；而在有真菌的病例中，有些是对真菌的变态反应，有些则不是。这些不同临床表象背后的免疫学机制以及它们之间的本质关系仍然不得而知，需要继续研究。一、流行病学和病理生理学（一）流行病学AFRS的发病率随不同地理位置而不同。高发地区主要位于较高湿度的温带区域。从全球范围看，发病较高地区如美国沿密西西比河和南部的高湿度地区、印度北部、澳洲南
4、部和波斯湾地区。1998年美国报道最高发病区域是田纳西州的孟菲斯，当地内镜鼻窦手术者中20%是AFRSo1983年Katzenstein首先报道的AFRS就是位于这个地区。相比之下，在气候较冷的美国西北部则从未报告过AFRSo存在真菌袍子是AFRS发病的基本条件，户外真菌袍子数量的地域性差异决定了AFRS发病率的地域性差异。同时，这些地区的户外真菌泡子数量亦因不同季节而异。此外，潮湿的地窖、浴室、加湿器和空调亦是真菌抱子数量较多的地方，例如美国南部和波斯湾地区空调使用率较高，因此那里也成为AFRS的高发区。据国外资料，CRS中5%10%实际上是AFRS。目前我国AFRS有零星个案报道，尚无深入
5、研究，更没有流行病学的调查资料。早期报道与AFRS发病相关的真菌是曲霉菌属。随着真菌培养技术的进步，现今已经证明AFRS与多种真菌相关，例如暗色抱属，此外还有黑附球属和腐皮镰属。在1996年回顾的英文文献诊断为AFRS的263例中，168例真菌培养阳性，其中暗色抱属占87%,曲霉菌属仅13%o因此暗色抱属被公认是AFRS肯定具有潜在参与发病机制的真菌，其在变应性真菌性鼻炎（AFR）中的作用也已被确认。与AFRS相关的真菌有地域分布的区别。在北美，大部分是暗色泡属或者产色属，如双极霉属、明脐菌属、弯抱霉属和链格抱属。在北印度则是黄曲霉，波斯湾国家以曲菌为主。我国尚缺乏相关资料。常见的相关真菌均是
6、发芽率高的菌属，其抗原性亦随发芽而增强。已证明链格抱属在体温下2小时内即可发芽。（二）病理生理学真菌进入遗传易感体质个体的鼻腔鼻窦后，逃避了黏液纤毛清除或者喷嚏和咳嗽将其排出，其将逗留一段足够长的时间以允许其发芽，发芽的抱子增强了真菌的抗原性，致使嗜酸性粒细胞黏蛋白的产生。后者进而促进真菌抱子在这种嗜酸性粒细胞黏蛋白中继续生长，这种具有抗原性的不断生长的真菌导致产生更多的嗜酸性粒细胞黏蛋白，又进一步促进更多真菌生长。如此正反馈机制最终形成恶性循环。与此同时，稠厚的变应性黏蛋白阻碍了黏液纤毛清除功能，大量炎症细胞因子的产生和积蓄促进了鼻息肉的生长。如此周而复始加剧了疾病的发展。二、与以嗜酸性粒细
7、胞为特征的呼吸道疾病的关系（一）AFRS与以嗜酸性粒细胞为特征的鼻窦炎1 .以嗜酸性粒细胞为特征的鼻窦炎根据其是否存在真菌，或是否是变态反应分为4种临床类型：嗜酸性粒细胞性真菌性鼻窦炎（EFRS）：是存在真菌的类型；嗜酸性粒细胞黏蛋白性鼻窦炎（EMRS）：是指嗜酸性粒细胞黏蛋白的组织病理学未看见真菌或未培养出真菌的鼻窦炎，因此也称为非真菌性嗜酸性粒细胞黏蛋白性鼻窦炎（NF-EMRS）;变应性真菌性鼻窦炎（AFRS）：是对真菌的变态反应，存在嗜酸性粒细胞黏蛋白和真菌；嗜酸性粒细胞性真菌性鼻窦炎（EFRS）：存在真菌，且是发病原因，但不是通过IgE介导的变应性机制致病的，Ferguson为了强化E
8、FRS这种非变应特性，将其称为非变应性嗜酸性粒细胞性真菌性鼻窦炎（NA-EFRS）o2 .嗜酸性粒细胞性真菌性鼻窦炎20世纪90年代，Ponikau等提出真菌是大多数CRS的病因。因为他们在93%的接受鼻窦手术者的鼻腔灌洗液中证实存在嗜酸性粒细胞黏蛋白和真菌，且在同一研究中还发现所有正常对照的鼻腔灌洗液中也均可培养出真菌。此外，Ponikau等还指出由于近100例存在嗜酸性粒细胞黏蛋白和真菌的患者中，仅不到半数有变态反应，故认为真菌的病因作用并非IgE介导的变态反应，而是真菌激发的嗜酸性粒细胞介导的反应。因此提出AFRS应称为嗜酸性粒细胞性真菌性鼻窦炎（EFRS）更合适。POnikaU等推论E
9、FRS的发病机制是：真菌寄生于鼻窦，引发鼻窦黏膜中的嗜酸性粒细胞穿过上皮向真菌迁徙包围真菌，通过释放毒性蛋白杀死真菌，与此同时损伤了鼻窦黏膜，继发细菌定植感染，发生CRS/鼻息肉病。3 .Afrs与nf-emrsafrs和nf-emrs均普遍被认为是免疫学相关的疾病，前者多被认为是IgE介导的变态反应，后者则被定位是嗜酸性粒细胞介导的炎症反应。两者明显的差异是前者与真菌相关，后者则不相关。但两者的相同之处是都以嗜酸性粒细胞黏蛋白为特征，且多数临床特征亦相似。近年对两者的临床表象进行了一些研究。来自美国东北部的研究表明两者的临床特征有明显不同，如AFRS患病年龄明显年轻（30.7岁：48.0岁）
10、、较少合并哮喘（41%：93%）、较少有阿司匹林耐受不良（13%：54%）和较少双侧发病（55%：100%）,且总IgE水平亦明显高（均值：19410mg/L：267Omg/L）。来自北印度的研究表明AFRS的平均年龄比NF-EMRS低（28岁13岁：41岁10岁）,双侧发病稍少（75%：100%）,这两点和源自北美的研究相似，但这些差别无统计学意义。此外，AFRS影像显示骨质破坏和密度不均质性更多见（分别是100%：40%和97%：67%）o然来自澳洲南部的前瞻性研究表明，AFRS除了发病年龄较EMRS明显年轻外，其他如阿司匹林耐受不良、双侧发病、免疫球蛋白水平或者哮喘等均无差异，那里的AF
11、RS全部是双侧患病。上述三个研究的差异可能与当地的气候、社会经济以及人种遗传易患性的不同有关。北印度和南澳洲属同一地区，可能是那里的环境易于真菌寄生和更易双侧发病。近年，Ferguson小组在研究鼻息肉组织基因的活性形式时对AFRS和NF-EMRS进行了比较，结果表明两者的基因激活形式与联合对照组不同，同时也表明两者之间既有相同又有不同。NF-EMRS一些基因的差异表达，在AFRS也多少有一点。（二）AAS和ABPA如本节开头所述,对AAS的最初概念是从ABPA开始的。自1976年Safirstein首次报道在一例ABPA的鼻腔内存在可培养出曲霉菌的嗜酸性粒细胞黏蛋白之后，有回顾性研究发现，A
12、BPA发病前先有鼻症状和体征，如鼻阻塞、鼻溢液和坚硬的血色鼻栓，进而检查发现鼻黏膜严重水肿、鼻息肉和鼻窦炎，这些鼻症状和体征经常规药物治疗和手术均无效。但有趣的是，这些鼻症状和体征在明确ABPA时，并给予系统糖皮质激素治疗后，和ABPA同时获得改善。若一旦再出现鼻症状和体征，胸片也必然证实ABPA复发，再次系统糖皮质激素治疗后，鼻、肺症状又同时消失。因此有观点认为，AAS和ABPA是发生于同一个体的两个不同部位的同一疾病。AAS鼻腔鼻窦内黏蛋白和ABPA支气管内黏液的组织病理学是相似的，均为嗜酸性粒细胞黏蛋白，进而还发现两者具有相似的免疫学特征，例如，两者均表现吸入特应性，即具有对吸入真菌抱子
13、产生变态反应的遗传易感体质。虽然晚近的研究已经证实多种真菌可以致病，并因此对这一疾病有称为“变应性支气管肺真菌病(ABPFD)之说，但是临床上多见的以及研究最为深入的仍然是ABPA。AAS和ABPA的免疫学真的完全相似吗？研究发现，在ABPA,真菌特异性IgE和IgGS增高是非常常见的，特别是IgGS增高，90%以上的ABPA患者均显示IgG急剧增高，IgGs是免疫复合物反应所必须具备的免疫球蛋白。但在AAS,目前尚缺乏关于与IgGs相关的证据。另外，从临床上看AAS与ABPA的另一个区别是，囊性纤维病(CF)并不合并AAS,但据报道6%25%CF合并ABPA,相比之下，哮喘患者合并ABPA仅
14、l%oAAS和ABPA之间的关系有三种解释：AAS可能使机体易于发生ABPA,但两者不一定同时存在；AAS和ABPA是独立的呼吸道疾病，但不清楚病变为何只限于鼻窦或只发生在支气管及肺；AAS和ABPA是同一疾病，前者是后者在鼻部的表现，AAS是某些相互关联的因素或事件导致ABPA进一步发生和发展的结果，近年大量的免疫学和组织病理学证据支持这一理论。三、发病的免疫学因素及机制虽然已经从AFRS的嗜酸性粒细胞黏液中分离出多种真菌，也已证实AFRS患者皮肤试验表现对真菌的I型变态反应和血清真菌特异性IgE升高。然而这些证据尚不足以说明AFRS就是对寄生真菌的I型变态反应。Pant等的研究表明，AFR
15、S.NF-EMRS以及真菌变态反应患者的真菌IgE水平是相似的,这意味着仅仅是真菌变态反应是不足以引起AFRS的。患者可以有真菌变态反应而没有EMRSo因此若NF-EMRS表现真菌IgE升高，可能提示真菌还没有进入鼻腔鼻窦，也就是说，宿主防御系统如黏液纤毛清除作用阻挡了真菌抱子的定植，或者是缺乏协同作用因子如超抗原。由此可见，AFRS发病的免疫学机制可能是多因素的。这些因素中，必须具备的因素是非侵犯真菌生长、嗜酸性粒细胞黏液和对真菌的I型变态反应，其他可能需要具备的因素是金黄色葡萄球菌超抗原和对超抗原刺激易感的HLA亚型。（一）变态反应提出AFRS是发生在鼻腔鼻窦的一种对真菌的变态反应疾病这一
16、观点可以追溯到最初认识该疾病的时候。历经20余年，这个观点始终没有放弃，而且随着对疾病本质探索的深入，已经有越来越多的证据证明变态反应是AFRS发病和病理生理学的核心机制。L真菌吸入特应性1998年美国西南联合州大样本报道全部AFRS患者均具吸入特应性，包括对病原真菌的I型速发型高敏反应。同年，另一份同样来自美国的研究对真菌培养为双极菌属阳性的全部AFRS患者进行真菌抗原皮肤试验,结果也均为阳性。上述研究提示，IgE介导的I型变态反应参与了AFRS发病。但近年有观点指出，仅凭真菌吸入特应性尚不足以证实就是AFRS,因为研究发现，AFRS通常不存在对常见病因性真菌的吸入特应性。2.IgE和IgG
17、s研究发现，AFRS患者的RAST和ELESA对双极菌属均呈现特异性IgE和IgG抗体的阳性抑制反应，而绝大多数CRS上述两项均为阴性。另一项研究虽然发现AFRS血清总IgE水平不比正常对照高，但血清和黏蛋白的真菌特异性IgE水平则明显高于正常对照。近年的深人研究更明确提出，AFRS是对真菌抗原的局部的IgE介导的反应。已经有免疫组化研究证实AFRS下鼻甲上皮和上皮下IgE染色均明显增强，且上皮下IgE染色更强于上皮层，但下鼻甲和鼻窦组织的IgE染色并无显著差异。该研究还对下鼻甲组织的免疫CAP分析表明，14个抗原中5个的特异性IgE和总IgE增加。与此对应的是，上述两项在正常对照和不合并息肉
18、的慢性鼻窦炎(CRSs-NP)则远逊色于AFRS。此外,研究还发现,血清IgE水平反映AFRS的临床状态，随疾病的活动而波动，IgE高水平时提示疾病处于活动状态，低水平时提示疾病处于静止状态。有学者强调，总IgE水平对于预示AFRS持续或复发较特异性IgE更具特异性和更为敏感。因此总IgE水平多被用作监视AFRS临床进展的指标。AFRS患者血清总IgE水平通常是升高的，甚至高达IoOOlU/ml以上。以上研究均表明，真菌特异性IgE和IgGS可能在AFRS的发病机制中发挥作用。3.嗜酸性粒细胞炎症AFRS表现为以嗜酸性粒细胞-淋巴细胞/特应性/变应性为特征的强烈的黏膜炎症反应，甚至发生哮喘。嗜
19、酸性粒细胞黏蛋白和嗜酸性粒细胞脱颗粒表明了嗜酸性粒细胞参与AFRSo采用免疫组化检测AFRS和CRS鼻窦黏膜嗜酸性粒细胞介质(主要碱性蛋白和嗜酸性粒细胞源性神经毒素)和中性粒细胞介质(中性粒细胞弹性蛋白酶)，结果表明AFRS嗜酸性粒细胞介质远高于中性粒细胞介质(P0.00001),CRS则无显著性差异。其实在此之前，已经有研究评价了AFRS黏蛋白和血清中嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)的水平，结果虽然显示血清ECP水平和对照组无差异，但黏蛋白中ECP水平则明显高于对照(P0.01)o提示AFRS与嗜酸性粒细胞活化有关。多数AFRS具有对真菌嗜酸性粒细胞黏蛋白的真菌变态反应证据，体外试验(RAS
20、T)和体内试验(皮肤试验)也已表明对大多数真菌敏感，尽管嗜酸性粒细胞黏蛋白中通常仅培养出单一真菌。其实，1997年Chrzanowski等从AFRS嗜酸性粒细胞黏蛋白中分离出一种质量为18000的蛋白，可以解释AFRS为什么对大多数真菌敏感，研究者认为这种蛋白可能起真菌“泛抗原”的作用。然而，近年有学者质疑I型变态反应在AFRS发病机制中的关键作用，依据是在一些以嗜酸性粒细胞黏蛋白为特征的CRS中(即EMRS),并没有真菌和(或)真菌特异性IgE水平升高,即NF-EMRSo且研究NF-EMRS和AFRS的鼻息肉组织学和免疫学亦表明两者并无显著差异。上述质疑提出了一个新的思路.即NF-EMRS和
21、AFRS表现相似的嗜酸性粒细胞黏蛋白提示在AFRS的发病中可能还存在其他免疫学机制。(二)遗传易患性AFRS的免疫生物学还与某些主要组织相容性复合体II类(MHCII)基因有关，分别是人类白细胞抗体(HLD)-DR2和-DR5。这点和ABPA相似。然而，不是所有的AFRS和ABPA患者都有此基因型，也不是所有此基因型的患者都会发展为AFRS或ABPA。据SChUbert报道,AFRS和非真菌CRS的MHCII联合B链人类白细胞抗原(HLA)-DQBl*0301和DQBl*0302均高于对照组，但AFRS比非真菌CRS更多见。ChaUhan等对APBA的研究也发现MHC11联合B链HLA-DIB
22、1*15OIh和*1503。这意味着AFRS和ABPA均涉及包含特异性抗原提呈细胞（APC）和T细胞反应的获得性（后天）免疫。上述研究结果和遗传易患性患者暴露于超抗原时导致T细胞非特异性活性上调的作用是一致的，其为对真菌的Th2介导的反应创造了条件，尽管真菌可能是偶然存在。（三）真菌蛋白酶的作用GibSOn的研究证实ABPA发病除了IgE介导的对真菌抗原的反应（即通过刺激Th2途径导致嗜酸性粒细胞浸润）之外，曲菌蛋白酶促进上皮活性和强烈趋化因子反应亦在发病中发挥作用，后者引起中性粒细胞气道炎症。然而，真菌蛋白酶在鼻窦黏膜中的作用多不清楚，可能是独立于IgE介导的变态反应机制的另一种机制，即真菌
23、自己能够刺激引起炎症。已经表明真菌能够不依赖IgE介导机制诱导嗜酸性粒细胞脱颗粒，且有研究证明，链格抱属漂浮菌能不依赖IgE介导诱发CRS患者外周血单核细胞产生IL-5,而非CRS患者则不能，这可能是真菌蛋白酶引起的，导致NA-EFRSo另外，当将鼻息肉细胞在体外暴露于真菌时，可诱导产生炎症细胞因子，并伴随蛋白酶激活受体的表达增加。因此可以推测，真菌蛋白酶和鼻黏膜上皮细胞相互作用，在体外能促进炎症细胞因子产生，这些细胞因子诱发嗜酸性粒细胞和中性粒细胞迁徙。(四)金黄色葡萄球菌超抗原金黄色葡萄球菌(S.aureus)是AFRS手术切除组织最常见的培养阳性菌，而且也见于其他类型的CRS的培养结果。
24、此外，金黄色葡萄球菌肠毒素(SES)作为其超抗原也已经被认为可能在不合并息肉的慢性鼻窦炎(CRSsNP)的发病机制中发挥作用。研究证实AFRS存在SEs的特异性IgE,且与血清总IgE水平相关，提示SES在AFRS免疫生物学中的作用，甚至可能是AFRS免疫发病机制中必须并存的因素。Wormald小组的研究表明，CRSsNP和合并息肉的慢性鼻窦炎(CRSwNP)患者以及正常对照的外周血淋巴细胞(PBL)在暴露于B型SES(SEB)时，干扰素-丫(IFN-Y)明显增加，而IL-5仅适度增加。上述结果在进一步给予真菌提取物(曲霉菌和链格抱属)暴露后增强。他们认为，SEB对外周血淋巴细胞起的是促炎作用
25、，而真菌提取物则是协同这种促进作用。Ferguson等报道在嗜酸性粒细胞黏蛋白中同时存在真菌及细菌和仅有真菌而无细菌之间有统计学差异，他们认为这是细菌共同参与AFRS致病的证据，但他们也推测，细菌可能是产生AFRS发病需具备的超抗原，抑或可能仅是共存而已。四、临床表现、相关检查及诊断(一)临床症状及体征AFRS常常累及多个鼻窦，但最常被累及的是筛窦，其次是额窦和上颌窦。AFRS发病隐匿，进展缓慢，一般多累及一侧多个鼻窦。临床表现并无特异性。多发生在有免疫能力的成年或青年男性，国外有资料指出AFRS一般在青少年和年轻成人(平均年龄29.9岁)中较为常见。患者多有变态反应病史、长期反复发作的鼻窦炎
26、史、鼻息肉史或合并哮喘史(40%61%),多有一次或多次鼻窦和鼻息肉手术的经历。因此，AFRS的临床症状与慢性鼻窦炎合并息肉(CRSwNP)的临床特征极其相似。一些患者可能会出现规律性棕色样鼻栓，且总是与鼻阻塞和面部疼痛相伴发生，鼻栓排出后，后者即随之消失。个别患者表现长期慢性面部疼痛，可能是鼻栓未能排出所致。头痛并不常见，若有，提示合并细菌性鼻窦炎。由于嗜酸性粒细胞黏蛋白有缓慢侵犯邻近结构的倾向，故可表现以类似“鼻窦肿物”的形式起病，酷似鼻窦黏液囊肿、黏液脓囊肿或恶性肿瘤，病变膨胀性发展致鼻窦扩张性增大，腐蚀骨壁，并可向颅内和眶内扩张。临床表现为眼眶、鼻侧或颌面部缓慢进展性隆起。隆起无痛、固
27、定、质硬和呈不规则形。儿童患者则因伴随着面部的发育，骨重塑最终可能导致面骨前突。病变压迫泪道致间歇性溢泪。病变若向眼眶持续扩张，则推挤眼球外移、前突，进而出现眼球活动受限、复视和上睑下垂等。累及蝶窦、眶内严重者可能损伤视神经致失明。骨腐蚀是常见的临床特征，据报道发生率在19%64%之间。骨腐蚀是由于嗜酸性粒细胞黏蛋白膨胀性积蓄致使鼻窦骨壁受压迫变薄，同时也与嗜酸性粒细胞释放多种炎性介质的破坏有关。来自北印度的资料显示IO0%呈现骨质腐蚀和鼻窦扩张比任何类型CRS更明显。Nussenbaum等回顾142例20%出现骨质腐蚀，最常见累及纸板。Ghegan等回顾性研究美国南卡来罗纳大学医学院的资料，
28、应用让步比和logistic回归分析。让步比分析表明，AFRS发生骨腐蚀是其他炎症性鼻窦炎的12.6倍(P0.01),尤其是非洲美国籍患者，是白人的4.4倍(P=0.ODologistic回归分析表明AFRS发生骨腐蚀是其他炎症性鼻窦炎的9.7倍，和包括WiSe等在内的其他来自美国东南部的报道一致。骨腐蚀主要见于男性(男女比例为4.4：1),应用IOgiStiC回归对男性患者进行分析表明男性AFRS骨腐蚀是其他炎症性鼻窦炎的18.7倍(P=003),其中男性非洲美国籍人发生骨腐蚀是白人和女性非洲美国籍人联合的15倍(P0.01)o(二)鼻窦影像学影像学对诊断极为重要，也是设计手术的主要依据。术
29、前从影像学上发现病变向颅底扩张或者前颅底骨破坏等对防止手术重大失误和减少并发症极有帮助。另外，术前影像学图像是术中应用计算机影像导航系统所必需的，特别是有颅底破坏和颅内扩张的患者。1.CT最常见的特征是中央显示嗜酸性粒细胞黏蛋白的高密度影，以及围绕其周围的代表黏膜增厚和鼻息肉的低密度影。中央高密度影CT值100125HU,骨窗表现更明显。此高密度影表现三种特征：有星状分布的钙化点；较均匀的毛玻璃状；极不规则的线状或匐行状。上述特征是因为嗜酸性粒细胞黏蛋白中积蓄的重金属（如铁和镒）和钙盐沉淀所致。骨腐蚀所致的骨壁破坏是常见的特征，病变若侵犯邻近结构如鼻腔，甚至眼眶和颅底，影像学特征可能被误认为恶
30、性肿瘤。Mukherjig等45例鼻窦CT回顾性分析表现的特征是:中央高密度周围较低密度；51%双侧发病；78%双侧鼻窦呈不对称受累；29%骨腐蚀，病变扩张到邻近结构多发生在双侧病变者；受累鼻窦扩张、骨壁重塑和变薄。2.MRI是鉴别嗜酸性粒细胞黏蛋白最佳的影像学方法，其高蛋白低水成分很容易区别以水为特征的水肿黏膜和息肉。表现为中央低强度T,信号和丁2空信号（或极低信号），周围是Tl/T2增强信号。T1低信号和丁2空信号是由于黏蛋白中存在钙、铁和镒。上述特征是AFRS所特有，可鉴别任何其他类型的真菌鼻窦炎（FRS）,也是鉴别恶性肿瘤的关键。然而由于NF-EMRS亦存在嗜酸性粒细胞黏蛋白，因此空信
31、号并非AFRS所特异，若仅行MRl检查可能导致误诊。综合CT和MRl的特征，不难对AFRS作出判断，同时可对其他真菌性或感染性疾病及恶性肿瘤进行鉴别。大多数情况下CT扫描能够提供较多的信息，特别是骨腐蚀的信息。因此，应首选CT检查，只有在CT尚不能作出诊断时再补充MRl检查，后者可对前者进行验证和补充。(三)实验室检查1 .真菌抗原皮肤试验采用复合真菌抗原或病原性真菌抗原行皮肤点刺或皮内注射。多呈强烈的I型速发型反应，一些患者还同时有迟发相反应。推测对多种真菌过敏可能与常见的真菌表位有关，或者与对真菌过敏的遗传倾向有关。皮肤点刺和皮内注射的阳性结果符合率极高，且和体外试验如免疫CAP分析的结果
32、一致。大多数患者可能同时对其他多种吸入变应原呈阳性皮肤反应。2 .血清免疫球蛋白检测真菌总IgE水平和特异性IgE水平通常是升高的。在多数AFRS,可测得涉嫌真菌的特异性IgGs沉淀试验阳性，但不是所有AFRSo目前尚缺乏关于AFRS与IgGs相关的证据。3 .其他实验室检查周围血嗜酸性粒细胞计数和血清沉淀试验亦可作为常规检查。前者通常增多，后者多半呈阳性。(四)黏蛋白组织病理学、真菌染色及培养1 .黏蛋白组织病理学特征标本来自术中鼻窦内的黏蛋白。其肉眼特征稠厚胶状，淡黄褐色、棕褐色或深绿色，状似“花生酱油”和“车轴润滑油”。采用HE染色，在光学显微镜低倍数下黏蛋白呈现淡嗜酸性或淡嗜碱性无定形
33、基质，以这种基质为背景，分布大量的嗜酸性粒细胞和夏科-莱登晶体。嗜酸性粒细胞或散在分布，或聚集成大小不等的簇。散在的嗜酸性粒细胞常呈破裂状，其颗粒散于黏液中，但仍然围绕着核。聚集成簇的嗜酸性粒细胞通常呈退变状态，深橙色的胞质和固缩的核。夏科-莱登晶体大小不一，淡橙色，横切面呈六角形，纵切面则呈角锥形或纺锤形，分布于退变的嗜酸性粒细胞簇之间，多靠近较大的簇，被认为是嗜酸性粒细胞脱出的颗粒聚集而成。2 .黏蛋白真菌染色收集和处理黏蛋白标本的技术对提高真菌染色成功率十分重要。Ponikau等介绍的方法是：采用动力微清除器收集黏液又可避免抽吸，然后用手工方法将黏液从炎症组织中完全分离，放于盐水浸湿的不
34、吸水的纸上,此举可避免标本干燥。最后将收集的黏液放入甲醛中固定，继之石蜡包埋。由于真菌多散在分布，因此应收集多个样本以提高检出率。传统的染色方法是银染，如Grocott,Gomori或methamine银染，真菌被染成黑色或深褐色，可见分裂的菌丝，但不能鉴别真菌种类。银染特异性虽然高，但敏感性低。比较敏感的是荧光标记壳质酶染色(FLCS),可染色真菌壳质层。Taylor等采用该技术发现54例随机CRS全部检出真菌成分，而用GroCott染色只有41例（76%）被检出。采用FLCS行真菌染色可以鉴别AFRS和NF-EMRS,从而提高了AFRS诊断的准确率。3 .黏蛋白真菌培养可鉴别真菌种类，但培
35、养技术是困难的。首先是收集标本的困难，取鼻分泌物培养必包含鼻腔正常菌丛，有前期鼻窦手术者由于鼻腔鼻窦扩大，极大可能培养出大量的各种腐生菌，标本若过于均质化亦会阻碍真菌生长，若用鼻腔冲洗的方法收集真菌，冲洗液中真菌常常消失殆尽。目前多数研究者信赖从术中获取黏液进行培养。通常培养出的真菌是暗色菌或曲菌，前者如双极菌属或弯抱菌属，后者如烟曲霉、黑曲霉、黄曲霉。真菌培养阳性结果差异很大，在64%100%之间。LebOWitZ等提出标本先用Sputolysin（酚芾胺溶黏蛋白剂）和氯霉素处理，然后经萨布罗纸碟法、色度琼脂/假丝酵母、海藻糖以及尼日尔种琼脂板处理，最后在30。C或37。C中孵化1个月，但培
36、养率仍然偏低。4 .黏蛋白细菌培养黏蛋白的细菌培养或染色可检测出金黄色葡萄球菌。印度学者对10例鼻息肉病进行前瞻性评估研究。结果如下：嗜酸性粒细胞黏蛋白6/10,嗜酸性粒细胞浸润9/10,Giant细胞肉芽肿6/10；非侵袭性真菌2/10,夏科-莱登晶体2/10,真菌涂片阳性3/10；真菌培养阳性4/10；真菌特异性IgE610o表明最重要的特征是嗜酸性粒细胞浸润(90%),其次是嗜酸性粒细胞黏蛋白和真菌肉芽肿(60%),再其次是真菌培养阳性(40%)和涂片阳性(30%)o(五)诊断L诊断依据及标准目前尚无一致的诊断标准。1995年,deShazo等提出诊断标准并经会议统一。包括：CRSWNP
37、；在一个或多个鼻窦存在含有真菌菌丝的嗜酸性粒细胞黏蛋白；免疫活性；真菌变态反应。并认为影像学虽具有诊断价值，但不能作为主要依据。严格地说，上述诊断标准并无特异性，理由是：变应性真菌性鼻炎(AFR)可出现在20%的CRS中；在不存在嗜酸性粒细胞黏蛋白者中，也有时发现鼻窦黏液中有真菌寄生、染色或培养阳性；一些CRS有嗜酸性粒细胞黏蛋白，但找不到真菌，这些患者的鼻窦CT也显示类似的高密度影。近期文献倾向于将黏液的组织病理学、真菌染色或培养阳性作为主要诊断依据，其次是对真菌抗原的I型变态反应。以上明显的特征再加上影像学表现的骨腐蚀以及临床表现的面部畸形，使AFRS较容易从多种CRS亚型中区别出来。但需
38、强调，如果嗜酸性粒细胞黏蛋白中证实真菌存在，还必须证明真菌只是寄生，绝未侵犯黏膜，此点对排除侵袭性真菌性鼻窦炎极为重要。2 .免疫活性的诊断价值大多数AFRS对多种真菌抗原的皮肤试验呈现I型变态反应。但真菌总IgE水平和特异性IgE水平对诊断的意义仍有争议，因为真菌IgE水平在NF-EMRS、AFR和AFRS均十分相似。但监测IgE水平对了解AFRS的临床过程以及是否复发则是可靠的。此外，IgGS沉淀试验对诊断和预后的意义亦不能确定，因为涉嫌真菌的特异性IgGs沉淀试验只是在一部分AFRS中阳性，而且目前尚缺乏AFRS与IgGs相关的证据。3 .诊断需注意的问题首先是真菌染色或培养阴性。嗜酸性粒细胞黏蛋白必须同时证实其中含有真菌菌丝才有诊断价值，因为典型的嗜酸性粒细胞黏蛋白也可见于NF-EMRS,但后者黏蛋白中不存在真菌。SChUberd强烈认为，嗜酸性粒细胞黏液真菌培养阴性，则不可能是AFRS。新近有观点指出，如若具备嗜酸性粒细胞黏蛋白和真菌变态反应证据，尽管真菌染色和培养均为阴性，但是可考虑为“候选AFRS事实上，黏蛋白真菌染色或培养阴性是非常常见的。因此对黏蛋白中真菌培养结果，特别是阴性结果需谨慎解释。
