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1、2024抗血管生成药物子宫颈癌患者推荐要点摘要随着更多血管新生靶点的开发和药物可及性的不断提高，抗血管生成药物已成为子宫颈癌综合治疗中不可或缺的重要手段。为指导该药物对子宫颈癌患者的临床应用，中国抗癌协会宫颈癌专业委员会编写组专家结合临床最新研究数据及经验，修订发布子宫颈癌抗血管生成药物临床应用指南（2023年版）1本文对该指南的要点进行梳理归纳，以飨读者。一、子宫颈癌抗血管生成药物使用概况和靶点比较靶向肿瘤血管新生的药物可分为3类：靶向血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR）的大分子单克隆抗体、靶点包括VEGFR的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKl1重组人血管内皮抑制素。目前，子
2、宫颈癌治疗中抗血管生成药物的作用通路主要集中在VEGF-VEGFRr其中VEGFR激活,特别是胞内段活化，是启动血管新生的关键事件。VEGFR包括3个家族成员VEGFR-1、VEGFR-2xVEGFR-3oVEGFR-1主要作用于造血干细胞、单核细胞和巨噬细胞,负责细胞的招募、激活和迁移；VEGFR-2主要调节血管内皮功能；VEGFR-3调节淋巴管内皮细胞的功能。因此，VEGFR-2是调节血管新生的主要靶点，该受体在多种恶性肿瘤中高表达，是目前肿瘤治疗中主要针对的靶点。VEGFR三种受体结构相似,使得VEGFR-2抑制剂可同时抑制VEGFR-KVEGFR-3,抑制VEGFR-1可强化对肿瘤细胞
3、迁移的抑制，抑制VEGFR-3则可减少淋巴转移。1、靶向VEGF-VEGFR的大分子单克隆抗体贝伐（珠）单抗为大分子药物，无法通过细胞膜直接作用于VEGFR胞内段。该药主要通过中和VEGF进而发挥抑制肿瘤血管新生的作用。此外，贝伐（珠）单抗对免疫微环境和肿瘤药物渗透性具有调控作用，越来越多证据支持贝伐（珠）单抗与化疗和免疫检查点抑制剂联合使用。2、靶点包括VEGFR的多靶点小分子TKl阿帕替尼、安罗替尼、苹果酸法米替尼等TKIs属于小分子药物，可以透过细胞膜并作用于VEGFR胞内段,竞争性结合胞内段酪氨酸激酶功能区域，可抑制其磷酸化而阻断信号通路，最终抑制肿瘤血管新生。3、子宫颈癌抗血管生成药
4、物靶点比较使用靶向VEGF-VEGFR的大分子单克隆抗体和TKIs都可达到抑制血管新生的作用，但两类药物作用靶点存在差别，从而导致两类药物的疗效和毒性反应存在显著差异。贝伐（珠）单抗相较TKIs,毒性小，耐受性高。二、子宫颈癌抗血管生成药物临床应用证据和推荐1、贝伐（珠）单抗治疗晚期、复发和转移性子宫颈癌的临床证据和推荐意见推荐意见1:对于复发、转移、持续和晚期（FIGOIVB期）子宫颈癌患者，贝伐（珠）单抗联合化疗是一线治疗药物（1级推荐推荐意见2:对于复发、转移、持续和晚期（FlGOIVB期）子宫颈癌患者，当CPS评分当分（免疫组化法22C3pharmDxassay）时，推荐顺粕/卡笆+紫
5、杉醇+帕博利珠单抗+贝伐（珠）单抗进行治疗。用药方案为顺粕（50mgm2）/卡钠（AUC5）+紫杉醇（175mgm2）+帕博利珠单抗（200mg）+贝伐（珠）单抗（15mg/kg）,3周疗，6个疗程后使用帕博利珠单抗（200mg）+贝伐（珠）单抗（15mg/kg）,3周疗维持,直至肿瘤进展或毒性反应无法耐受（1级推荐推荐意见3:对于复发、转移、持续和晚期（FIGOIVB期）子宫颈癌患者，当CPS评分1分（免疫组化法22C3pharmDxassay）,推荐顺粕/卡粕+紫杉醇+贝伐（珠）单抗进行治疗。用药方案为顺粕（50mgm2）/卡粕（AUC5）+紫杉醇（175mgm2）+贝伐（珠）单抗（15m
6、g/kg）,3周疗（1级推荐入完全缓解（CR）患者6个疗程后使用贝伐（珠）单抗（15mg/kg）,3周疗维持，直至肿瘤进展或毒性反应无法耐受。部分缓解(PR)或SD患者可选择顺粕(50mgm2)/卡的(AUC5)+紫杉醇(175mgm2)+贝伐(珠)单抗(15mg/kg),3周疗，持续用药，直至毒性反应无法耐受再使用贝伐(珠)单抗(15mg/kg),3周疗维持治疗(2A级推荐推荐意见4:患者因药物可及性和经济原因无法使用帕博利珠单抗时，也可使用其他免疫检查点抑制剂，如替雷利珠单抗联合贝伐(珠)单抗和化疗I贝母珠弹抗和化疗的使用方法同上,目前已有证据(NCT05247619)支持这一方法的疗效和
7、安全性(2B级推荐X推荐意见5:对于复发、转移性子宫颈癌患者，可使用卡度尼利单抗(10mg/kg)+顺粕(50mgm2)/卡粕(AUC5)+紫杉醇(175mgm2)+贝伐(珠)单抗(15mg/kg)(3周疗)，达CR患者6个疗程后停止化疗，然后用卡度尼利单抗(10mg/kg)+贝伐(珠)单抗(15mg/kg),3周维持治疗。PR或SD患者持续用药直至肿瘤进展或患者无法耐受再使用卡度尼利单抗(10mg/kg)+贝伐(珠)单抗(15mg/kg),3周疗维持治疗(2A级推荐)。推荐意见6:化疗联合使用贝伐(珠)单抗时，可根据既往药物使用史选择粕类药物，如果患者既往无顺钝使用史或曾接受扩大野放疗(骨髓
8、储备功能受损，对卡箱耐受性差），首选顺粕（1级推荐工既往有箱类特别是顺粕使用史的患者，可选择卡粕（2A级推荐X推荐意见7:替索单抗（TIVDAK）在中国上市前，不推荐在临床研究外的子宫颈癌患者使用替索单抗联合化疗和贝伐（珠）单抗（2A级推荐推荐意见8:尚无证据证实PARP抑制剂对子宫颈癌有效。不推荐在临床研究外的子宫颈癌患者使用PARP抑制剂联合抗血管生成药物（2A级推荐I2、评价子宫颈癌患者能否从贝伐（珠）单抗治疗中获益的方法推荐意见1:子宫颈癌患者接受贝伐（珠）单抗治疗前,可使用Moore标准对获益程度进行评估（2A级推荐X推荐意见2:由于Moore标准未在亚洲女性中进行效能验证，中国患者
9、可参考这一方法决定是否使用贝伐（珠）单抗（3级推荐X3、子宫颈癌患者使用贝伐（珠）单抗进展后的治疗推荐意见：替索单抗在中国上市后，对于已接受多线治疗的子宫颈癌患者,特别是既往有贝伐（珠）单抗使用史的患者，可使用替索单抗，用药方法为2.0mg/kg、最大剂量200mg、3周疗。基于现有证据，使用替索单抗时可以不常规检测TF表达状态（2A级推荐4、TKI治疗晚期、复发和转移子宫颈癌的临床证据和推荐意见已有多项临床研究在晚期、复发和转移性子宫颈癌患者中评估TKIs的疗效,包括西妥昔单抗（cetuximab,爱必妥）、厄洛替尼（erlotinib,特罗凯舒尼替尼（Sunitinib,索坦拉帕替尼（Ia
10、patinib,泰立沙帕嘤帕尼（pazopanib阿帕替尼（叩atinib,艾坦1安罗替尼（anlotinib,福可维苹果酸法米替尼（famitinib）等。推荐意见1:对于复发性子宫颈癌，TKI联合免疫治疗具有一定的抗肿瘤作用，可作为TKIs二线应用的首选方式（2A级推荐X推荐意见2:单药TKIs的疗效有限，不建议常规使用（2A级推荐推荐意见3:推荐子宫颈癌患者参与针对TKIs疗效的确证性研究（1级推荐I5、抗血管生成药物治疗特殊病理类型子宫颈癌的临床证据和推荐意见推荐意见1:复发性子宫颈神经内分泌癌患者可使用TPB方案拓扑替康0.75mgm2s第13天紫杉醇175mgm2;贝伐珠弹抗15m
11、g/kg;3周疗，直至肿瘤进展或患者无法耐受（2B级推荐推荐意见2使用TPB方案时建议常规对CIT进行II级预防（2A级推荐三、免疫相关不良事件（irAEs）使用抗血管生成药物治疗子宫颈癌产生的不良反应总体可控、患者耐受性好。在子宫颈癌患者接受抗血管生成药物后发生的不良反应中，对治疗决策、患者生存质量和生命安全影响最大的是穿孔和屡，而在3级不良反应中，最常见的是高血压、蛋白尿、出血和血栓栓塞事件。由于抗血管生成药物总体安全性较好，因此，指南重点讨论会产生严重临床后果并影响患者耐受性的不良反应。推荐意见：在未发生严重不良反应的情况下，不推荐子宫颈癌治疗中减量使用抗血管生成药物（1级推荐1、贝伐（
12、珠）单抗相关输液反应贝伐（珠）单抗属于大分子单克隆抗体，静脉给药后可产生输液反应，但多数较轻且在第1次给药时最为常见。为降低输液反应发生率,贝优珠）单抗前3次用药需要遵循9-6-3原则即首次静脉输注时间持续90分钟;如果耐受性良好，则第2次输注时间可缩短到60分钟；如果患者对60分钟输注也具有良好的耐受性，那么随后所有输注都可以在30分钟内完成。推荐意见1为降低发生输液反应的风险使用贝优珠弹抗应遵循9-6-3原则（2A级推荐）o推荐意见2:使用贝伐（珠）单抗后发生输液反应时，在可停药或延长给药时间同时给予对症治疗，配制后在2C8C条件下储存时间不宜超过24h（2A级推荐2、屡和穿孔穿孔和瘦是临
13、床医生最关注的毒性事件，具体可表现为直肠-阴道屡、膀胱-阴道屡、肠屡、膀胱-腹腔屡、输尿管-阴道屡等，前两种最为常见。一旦发生屡，包括穿孔，应永久停用抗血管生成药物。推荐意见1:子宫颈癌患者使用抗血管生成药物后发生瘦/穿孔的风险增加,贝伐（珠）单抗和TKIs导致屡/穿孔的风险相仿，风险评估和处理原则基本一致（1级推荐推荐意见2:既往放疗是贝伐（珠）单抗用药后发生屡/穿孔的独立风险因素。其他风险因素包括患者合并高血压、有盆腔肿瘤、正在吸烟、严重低蛋白血症和营养不良（2A级推荐推荐意见3:由于屡/穿孔影响显著，对于既往有放疗史的患者，临床医生可结合Moore标准，评价低危患者使用贝伐（珠）单抗的利
14、弊（2B级推荐I推荐意见4:子宫颈癌患者使用抗血管生成药物发生屡/穿孔后，应终身禁用抗血管生成药物（2A级推荐I推荐意见5:子宫颈癌患者使用抗血管生成药物发生瘦/穿孔后，应及时进行多学科会诊。对于既往有放疗史的患者，屡位于放疗野内时，推荐行尿路或肠道改道，直接行屡修补术成功率极低（2A级推荐3、高血压使用抗血管生成药物阻断VEGF通路后，因一氧化氮水平下降，血管无法扩张、肾排泄量减少使水钠潴留都可诱发高血压。抗血管生成药物使用期间的血压监测和评估需要贯穿整个用药过程，血压评估应从给药前开始。若医院内测量血压诊室血压160/100mmHg或家庭血压监测值150/95mmHg,可以直接使用贝伐（珠
15、）单抗；用药期间血压应控制在160/100mmHg（诊室血压）或150/95mmHg（家庭血压对于使用TKIs的患者，血压控制标准更加严格，推荐收缩压140mmHg且舒张压90mmHg时才可开始用药。贝伐（珠）单抗用药期间血压160/100mmHg（诊室血压）或150/95mmHg（家庭血压）,应停药并进行药物干预，2周后再进行评估,当血压160/100mmHg（诊室血压）或15095mmHg（家庭血压）才可继续用药。使用TKIs时，高血压多在用药2周内出现，患者收缩压180mmHg或舒张压110mmHg或患者诉有头痛等与高血压有关的症状时,应暂停用药并进行药物干预，血压160/1OOmmHg
16、或症状缓解后才可继续用药。如果高血压经过治疗1个月仍未控制或出现高血压危象或高血压，性脑病,则需永久停用贝伐（珠）单抗或TKIso推荐意见1:高血压是使用贝伐（珠）单抗和TKIs后的常见不良反应，以TKIs用药后更为显著,推荐在用药前和整个用药过程中对血压进行监测（1级推荐）。推荐意见2:使用贝伐（珠）单抗和TKIs后发生高血压时，干预指征和方案建议差异化处理（2A级推荐X贝伐（珠）单抗的代谢主要通过内皮细胞蛋白水解完成，肾脏和肝脏的代谢作用有限。因此，同时使用抗高血压药物时发生药物相互作用的风险较小。阿帕替尼、安罗替尼和法米替尼等TKIs主要在肝脏内通过CYP3A等肝药酶进行代谢部分抗高血压
17、药物地尔硫卓和维拉帕米冷抑制CYP3A的酶功能，应避免同时使用。由于代谢通路不同，贝伐（珠）单抗和TKIs导致的高血压，在临床用药干预策略方面有差异。在对贝伐（珠）单抗导致的高血压进行药物干预时，可先使用钙离子受体拮抗剂（CCB）,推荐氨氯地平。用药后如果效果欠佳，可加用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素11受体拮抗剂（ARB）（如培口朵普利2mg,qd或氯沙坦50mgzqd）如果效果仍欠佳加用呻达帕胺2.5mg,qd1使用上述方法如果仍无法达到血压控制标准，建议转高血压专科治疗。针对TKIs使用后发生的高血压进行药物干预时，可首选ACEI或ARB,如果血压控制效果欠佳，可联合钙离
18、子受体阻滞剂（CCB类）士利尿药。需要注意的是，非二氢毗咤类CCB包括地尔硫卓和维拉帕米会显著抑制CYP3A,从而影响TKIs的血药浓度，应避免使用。已有证据显示氨氯地平对CYP3A等肝药酶的影响程度小且优于硝苯地平,与TKIs发生药物间相互作用的风险极低，可作为优先选择。推荐意见3:使用TKIs后因高血压而需要药物干预时，应避免使用非二氢叱贷类CCB（地尔硫和维拉帕米）（2A级推荐X4、蛋白尿推荐意见1:建议子宫颈癌患者首次使用贝伐（珠）单抗和TKIs前，常规行随机尿常规检查，尿蛋白1+时行24小时尿蛋白定量（2A级推荐X推荐意见2:建议子宫颈癌患者在使用贝伐（珠）单抗和TKIs过程中，每3
19、周进行尿常规检测以确定尿蛋白情况。如果随机尿蛋白2+,则行24小时尿蛋白定量测定；24小时蛋白尿定量2g,应该暂停贝伐（珠）单抗或TKIs,密切观察直至24小时蛋白尿定量2g才可继续用药（2A级推荐I推荐意见3:永久性停用抗血管生成药物的指征为24小时蛋白尿定量3.5g（诊断肾病综合征）,或随机尿常规尿蛋白2+且24小时尿蛋白2g持续时间超过3个月（2A级推荐推荐意见4:停用抗血管生成药物2周后，随机尿蛋白4+或24小时蛋白尿定量2g时，需要肾脏专科协同治疗（2A级推荐5、出血和血栓栓塞事件子宫颈癌患者接受抗血管生成药物后，出血和血栓事件发生率低,小于5%o发生出血事件的患者中，以1级鼻出血最
20、常见。对于这一不良事件，重点在于甄别出血和血栓高风险人群。推荐意见1:子宫颈癌患者接受抗血管生成药物前，需要常规对出血风险进行筛查，具有以下风险因素的患者应慎用：长期或大剂量使用抗风湿/抗炎药物治疗或抗凝治疗、既往具有动脉硬化症病史、合并消化性溃疡或有相关病史。如果子宫颈癌患者肿瘤侵犯大血管或患者有肺转移且3个月内发生过肺出血、咯血（3mL的鲜红血液）,应禁用抗血管生成药物（2A级推荐）。推荐意见2:子宫颈癌患者接受抗血管生成药物后发生出血事件时，推荐按照常见不良事件评价标准（CTCAE）进行评估，评价为2级事件时，应停药；3级事件应终身禁用抗血管生成药物（2A级推荐推荐意见3:使用抗血管生成
21、药物发生血栓栓塞事件时，临床评估和处理基本原则为事前预防、事中监测、事后应对。重点在于甄别血栓事件高危人群，具有以下风险因素的患者应慎用：有动脉或静脉血栓栓塞史、年龄65岁、合并糖尿病、心脏支架植入史、合并心律失常等心血管疾病（2A级推荐）。推荐意见4:子宫颈癌患者多有盆腔病灶，容易因血管壁受压而发生血栓事件。因此，使用抗血管生成药物前，推荐常规行下肢血管超声检查以对血栓进行筛查（2B级推荐推荐意见5:子宫颈癌患者使用抗血管生成药物后发生血栓栓塞事件时，应首先确定属于动脉栓塞还是静脉栓塞。发生任何级别动脉血栓事件，应永久停用抗血管生成药物，并立即请专科医师协助诊治。发生3级静脉栓塞事件（需要紧
22、急医学干预，包括肺栓塞或心脏腔内栓塞）时，需停药至少2周，待稳定后再开始继续用药；发生12级静脉栓塞事件时，可在使用低分子肝素的同时继续使用抗血管生成药物（2A级推荐6、其他常见不良反应子宫颈癌患者使用抗血管生成药物后，其他较常见的不良反应还包括手足综合征、肝功能异常、胃肠道反应、口腔-黏膜炎等。总体上，这些事件在使用TKIs的患者中更为常见。此外，如果患者需要使用贝伐（珠）单抗，不建议用药前后6周内行重大手术，以降低吻合口屡和切口愈合不良的发生风险。推荐意见：患者需要使用贝伐（珠）单抗时，用药前后6周内禁行重大手术d级推荐）o四、总结抗血管生成药物在晚期和复发性子宫颈癌治疗中发挥了重要作用。该类药物包括3大类，子宫颈癌治疗中以贝伐（珠）单抗相关证据最为充分JKIs次之。贝伐（珠）单抗用于治疗晚期子宫颈癌的适应证已在我国获批。抗血管生成药物与其他药物联合应用可发挥更好的疗效。来源：中国抗癌协会宫颈癌专业委员会.子宫颈癌抗血管生成药物临床应用指南（2023年版）J.中国实用妇科与产科杂志，2023,39（12）:1201-1209.
